Interleucina 15 - Interleukin 15
La interleucina-15 (IL-15) es una citocina con similitud estructural con la interleucina-2 (IL-2). Al igual que la IL-2, la IL-15 se une y envía señales a través de un complejo compuesto por la cadena beta del receptor de IL-2 / IL-15 ( CD122 ) y la cadena gamma común (gamma-C, CD132). La IL-15 es secretada por fagocitos mononucleares (y algunas otras células) después de la infección por virus . Esta citocina induce la proliferación de células asesinas naturales , es decir, células del sistema inmunitario innato cuya función principal es destruir las células infectadas por virus.
Expresión
IL-15 fue descubierto en 1994 por dos laboratorios diferentes, y se caracterizó como de células T del factor de crecimiento . Junto con interleucina-2 ( IL-2 ), interleucina-4 ( IL-4 ), interleucina-7 ( IL-7 ), interleucina-9 ( IL-9 ), factor estimulante de colonias de granulocitos ( G-CSF ) y factor estimulante de colonias de granulocitos-macrófagos ( GM-CSF ), IL-15 pertenece a la familia de citocinas de cuatro haces α-hélice .
La IL-15 es expresada constitutivamente por un gran número de tipos de células y tejidos , incluidos monocitos , macrófagos , células dendríticas ( DC ), queratinocitos , fibroblastos , miocitos y células nerviosas . Como citocina pleiotrópica, juega un papel importante en la inmunidad innata y adaptativa .
Gene
IL-15 es una glicoproteína de 14 a 15 kDa codificada por la región de 34 kb del cromosoma 4q31 en humanos y en la región central del cromosoma 8 en ratones . El gen de la IL-15 humana comprende nueve exones (1-8 y 4A) y ocho intrones , cuatro de los cuales (exones 5 a 8) codifican la proteína madura (Figura 1).
Se han informado dos variantes de transcripción empalmadas alternativamente de este gen que codifica la misma proteína . La isoforma identificada originalmente , con péptido señal largo de 48 aminoácidos (IL-15 LSP) consistía en una región 5 'no traducida (UTR) de 316 pb, una secuencia codificante de 486 pb y la región C-terminal de 400 pb 3'-UTR. La otra isoforma (IL-15 SSP) tiene un péptido señal corto de 21 aminoácidos codificado por los exones 4A y 5. Ambas isoformas comparten 11 aminoácidos entre las secuencias señal del extremo N-terminal. Aunque ambas isoformas producen la misma proteína madura, difieren en su tráfico celular . La isoforma IL-15 LSP se identificó en el aparato de Golgi [GC], endosomas tempranos y en el retículo endoplásmico (RE). Existe en dos formas, secretada y unida a la membrana, particularmente en las células dendríticas . Por otro lado, la isoforma IL-15 SSP no se secreta y parece estar restringida al citoplasma y al núcleo, donde juega un papel importante en la regulación del ciclo celular .
Se ha demostrado que dos isoformas de ARNm de IL-15 se generan mediante corte y empalme alternativo en ratones. La isoforma que tenía un exón 5 alternativo que contenía otro sitio de corte y empalme 3 ', exhibió una alta eficiencia de traducción y el producto carece de dominios hidrófobos en la secuencia señal del extremo N-terminal. Esto sugiere que la proteína derivada de esta isoforma se localiza intracelularmente. La otra isoforma con exón 5 normal, que se genera por empalme integral del exón 5 alternativo, puede liberarse extracelularmente.
Aunque el ARNm de IL-15 se puede encontrar en muchas células y tejidos, incluidos mastocitos , células cancerosas o fibroblastos , esta citocina se produce como una proteína madura principalmente por células dendríticas , monocitos y macrófagos . Esta discrepancia entre la amplia aparición de ARNm de IL-15 y la producción limitada de proteína podría explicarse por la presencia de los doce codones de iniciación en humanos y cinco en ratones corriente arriba, que pueden reprimir la traducción del ARNm de IL-15. El ARNm inactivo traduccional se almacena dentro de la célula y se puede inducir con una señal específica. La expresión de IL-15 puede ser estimulada por citocinas como GM-CSF , ARNm de doble hebra , oligonucleótidos CpG no metilados, lipopolisacárido (LPS) a través de receptores tipo Toll (TLR), interferón gamma ( IFN-γ ) o después de la infección de monocitos. virus del herpes , Mycobacterium tuberculosis y Candida albicans (Figura 2).
Señalización
El mecanismo predominante de acción de IL-15 parece ser la señalización yuxtacrina o también determinado como contacto de célula a célula. También incluye señalización intracrina e inversa. La IL-15 se caracterizó inicialmente como una molécula soluble. Más tarde se demostró que la IL-15 también existe como una forma unida a la membrana que representa la forma principal de la proteína IL-15 . En forma unida a la membrana , podría unirse directamente a la membrana celular o presentarse mediante el receptor IL-15Rα .
El principal mecanismo de señalización de IL-15 es la transpresentación, que está mediada por el complejo IL-15 / IL-15Rα unido a la membrana (Figura 3). La IL-15 se une al receptor de IL-15Rα solo con afinidad (K a = 1,10 11 / M). También puede unirse al complejo de señalización IL-15Rβγ c con menor afinidad (K a = 1,10 9 / M) (Figura 4).
La vía de señalización de IL-15 comienza con la unión al receptor de IL-15Rα, con la presentación posterior a las células circundantes que llevan el complejo IL-15Rβγc en su superficie celular. Al unirse a la subunidad IL-15β, se activa la cinasa 1 de Janus ( Jak1 ) y la cinasa 3 de Janus de la subunidad γc ( Jak3 ), lo que conduce a la fosforilación y activación del transductor de señal y activador de la transcripción 3 ( STAT3 ) y STAT5 . Debido al intercambio de subunidades del receptor entre IL-2 e IL-15, estas dos citocinas tienen efectos posteriores similares, incluida la inducción de Bcl-2 , la ruta de la quinasa MAP ( proteína quinasa activada por mitógenos ) y la fosforilación de Lck (activada por linfocitos proteína tirosina quinasa) y Syk (tirosina quinasa del bazo) quinasas, lo que conduce a la proliferación y maduración celular (Figura 5).
En los mastocitos , se ha descubierto que la vía de señalización de IL-15R incluye Jak2 y STAT5 en lugar de Jak1 / 3 y STAT3 / 5. Las STAT de fosforilación forman factores de transcripción y activan la transcripción de genes apropiados. La cadena β de IL-15R recluta y también activa las proteínas tirosina quinasas de la familia Src, incluidas las quinasas Lck, Fyn y Lyn. También activa la vía de señalización fosfatidilinositol 3-quinasa (PI3K) y AKT e induce la expresión de factores de transcripción, incluidos c-Fos, c-Jun, c-Myc y NF-κB.
IL-15 también puede unirse al complejo de señalización 15Rβγc con afinidad intermedia sin necesidad de receptor de IL-15Rα. Tras la unión de IL-15 al complejo de señalización, se activan las quinasas de la familia Src, incluidas Lck y Fyn, y posteriormente se activa la vía de señalización PI3K y MAPK . El segundo mecanismo de acción de la IL-15 es la presentación en cis, cuando la IL-15 es presentada por el complejo de señalización IL-15Rα a 15Rβγc en la misma célula. Este mecanismo está mediado por la flexibilidad del extremo C que está mediada por el enlazador de 32 aminoácidos y / o la región PT de 74 aminoácidos de longitud (Figura 6).
Función
IL-15 regula la activación y proliferación de células T y natural killer (NK). Las señales de supervivencia que mantienen las células T de memoria en ausencia de antígeno son proporcionadas por IL-15. Esta citoquina también está implicada en el desarrollo de células NK. En los linfocitos de roedores, la IL-15 previene la apoptosis al inducir BCL2L1 / BCL-x (L), un inhibidor de la vía de la apoptosis. En humanos con enfermedad celíaca, la IL-15 suprime de manera similar la apoptosis en los linfocitos T induciendo Bcl-2 y / o Bcl-xL .
Un receptor de hematopoyetina , el receptor de IL-15 , que se une a IL-15 propaga su función. Algunas subunidades del receptor de IL-15 se comparten en común con el receptor de una citocina relacionada estructuralmente llamada interleucina 2 (IL-2) que permite que ambas citocinas compitan y regulen negativamente la actividad de la otra. El número de células T de memoria CD8 + está controlado por un equilibrio entre IL-15 e IL-2. Cuando la IL-15 se une a su receptor, los factores de transcripción JAK quinasa , STAT3 , STAT5 y STAT6 se activan para provocar eventos de señalización descendentes.
La IL-15 y su subunidad de receptor alfa (IL-15Rα) también son producidas por el músculo esquelético en respuesta a diferentes dosis de ejercicio ( miocina ), desempeñando un papel importante en la reducción de la grasa visceral (intraabdominal o intersticial) y la síntesis de proteínas miofibrilares (hipertrofia). .
Enfermedad
Virus de Epstein Barr
En seres humanos con antecedentes de mononucleosis infecciosa aguda (el síndrome asociado con la infección primaria por virus de Epstein-Barr ), los linfocitos que expresan IL-15R no se detectan incluso 14 años después de la infección.
Enfermedad celíaca
Ha habido estudios recientes que sugieren que la supresión de IL-15 puede ser un tratamiento potencial para la enfermedad celíaca e incluso presenta la posibilidad de prevenir su desarrollo. En un estudio con ratones, el bloqueo de IL-15 con un anticuerpo condujo a la reversión del daño intestinal autoinmune. En otro estudio, los ratones utilizados pudieron comer gluten sin desarrollar síntomas.
Enfermedad del hígado graso no alcohólico
Un informe reciente indicó que la IL-15 promueve la enfermedad del hígado graso no alcohólico.
Inmunoterapia
Cáncer metastásico
Se ha demostrado que la IL-15 mejora la inmunidad antitumoral de las células T CD8 + en modelos preclínicos. Un ensayo clínico de fase I para evaluar la seguridad, la dosificación y la eficacia antitumoral de IL-15 en pacientes con melanoma metastásico y carcinoma de células renales (cáncer de riñón) ha comenzado a inscribir pacientes en los Institutos Nacionales de Salud .
Coadyuvantes de vacunas
Terapia basada en vectores: se diseñó el virus no lítico de la enfermedad de Newcastle (NDV) para expresar la proteína IL-15 recombinante para generar una vacuna tumoral modificada con NDV. Los resultados preclínicos de la vacuna contra el tumor modificada con NDV se mostraron prometedores al controlar el crecimiento del tumor de melanoma en ratones. Un virus vaccinia recombinante que expresa proteínas de influenza A e IL-15 promovió la protección cruzada por células T CD4 +. Una vacuna de ADN de Brucella que contiene el gen IL-15 mejoró la respuesta inmune de las células T CD8 + en ratones. Se necesitaba IL-15 para la protección heterosubtípica de células T CD4 + mientras se usaba una vacuna antigripal multivalente con un vector basado en vaccinia. Mientras que el virus de la influenza A que expresa IL-15 estimula las células inmunes tanto innatas como adaptativas para disminuir el crecimiento de tumores en ratones.
Complejos de transpresentación
Actualmente hay dos variedades de superagonista IL-15 disponibles. Uno combina IL-15 e IL-15Rα-Fc (R&D Systems) in vitro para generar el complejo. Se le conoce como IL-15 SA. Altor BioScience ofrece un segundo complejo superagonista de IL-15 llamado ALT-803.
IL-15 SA
IL-15 SA se está evaluando actualmente para actividades antivirales y anticancerígenas, además de mejorar la inmunoterapia y la vacunación. Una deficiencia potencial de IL-15 SA fue su aumento del shock séptico en ratones.
ALT-803
ALT-803 es un complejo superagonista de IL-15 IL-15N72D: IL-15RαSu / Fc que incluye una proteína de fusión IL-15 mutante (IL-15N72D) y un receptor de IL-15 dimérico α dominio sushi-IgG1 Fc.
ALT-803 recibió el estatus de vía rápida por parte de la FDA en 2017 y, en ese momento, se estaban preparando ensayos de fase III en cáncer de vejiga.
RLI-15
RLI-15 es una proteína de fusión que consta del dominio de unión a citocinas NH2-terminal (aminoácidos 1-77, sushi +) de IL-15Rα acoplado a IL-15 mediante un enlazador flexible de 20 aminoácidos. Esta proteína de fusión, denominada proteína receptor-enlazador-IL-15 (RLI) actúa como un superagonista de IL-15 que tiene una vida media en suero aumentada y una actividad biológica similar a la IL-15 / IL-15Rα-Fc complejada. RLI demostró un fuerte efecto antitumoral en dos modelos de tumores diferentes. RLI15 está siendo producido y probado por la compañía afiliada de Cytune Pharma de SOTIO, que lo renombró como SO-C101. El ensayo de fase 1 se inició en 2019.
Referencias
Otras lecturas
- Ren H, Han R, Chen X, Liu X, Wan J, Wang L, Yang X, Wang J (mayo de 2020). "Dianas terapéuticas potenciales para la inflamación asociada a hemorragia intracerebral: una actualización" . J Cereb Blood Flow Metab . 40 (9): 1752-1768. doi : 10.1177 / 0271678X20923551 . PMC 7446569 . PMID 32423330 .
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- Liew FY, McInnes IB (noviembre de 2002). "Papel de la interleucina 15 y la interleucina 18 en la respuesta inflamatoria" . Anales de las enfermedades reumáticas . 61 Suppl 2 (Suppl 2): ii100-2. doi : 10.1136 / ard.61.suppl_2.ii100 . PMC 1766710 . PMID 12379638 .
- Lodolce JP, Burkett PR, Koka RM, Boone DL, Ma A (diciembre de 2002). "Regulación de la homeostasis linfoide por interleucina-15". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 13 (6): 429–39. doi : 10.1016 / S1359-6101 (02) 00029-1 . PMID 12401478 .
- Mattei F, Schiavoni G, Belardelli F, Tough DF (agosto de 2001). "IL-15 es expresada por células dendríticas en respuesta a IFN tipo I, ARN bicatenario o lipopolisacárido y promueve la activación de células dendríticas" . Revista de inmunología . 167 (3): 1179–87. doi : 10.4049 / jimmunol.167.3.1179 . PMID 11466332 .