Hemaglutinina (influenza) - Hemagglutinin (influenza)
| Hemaglutinina | |||||||||
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Hemaglutinina | ||||||||
| Pfam | PF00509 | ||||||||
| InterPro | IPR001364 | ||||||||
| SCOP2 | 1hgd / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| Superfamilia OPM | 109 | ||||||||
| Proteína OPM | 6hjq | ||||||||
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| Tallo de hemaglutinina de influenza C | |||||||||
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 Estructura de rayos X de la glicoproteína de fusión hemaglutinina-esterasa del virus de la influenza c
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| Identificadores | |||||||||
| Símbolo | Hema_stalk | ||||||||
| Pfam | PF08720 | ||||||||
| InterPro | IPR014831 | ||||||||
| SCOP2 | 1flc / SCOPe / SUPFAM | ||||||||
| Superfamilia OPM | 277 | ||||||||
| Proteína OPM | 2jrd | ||||||||
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Influenza hemaglutinina ( HA ) o hemaglutinina [p] ( Inglés británico ) es un homotrimeric glicoproteína encontrada en la superficie de la influenza virus y es integral a su infectividad.
La hemaglutinina es una proteína de fusión de clase I , que tiene actividad multifuncional como factor de unión y proteína de fusión de membrana . Por lo tanto, el HA es responsable de unir el virus de la influenza al ácido siálico en la superficie de las células diana, como las células del tracto respiratorio superior o los eritrocitos , provocando como resultado la internalización del virus. En segundo lugar, HA es responsable de la fusión de la envoltura viral con la membrana endosomal tardía una vez expuesta a pH bajo (5,0-5,5).
El nombre "hemaglutinina" proviene de la capacidad de la proteína para hacer que los glóbulos rojos (eritrocitos) se agrupen (" aglutinen ") in vitro .
Subtipos
La hemaglutinina (HA) en la influenza A tiene al menos 18 subtipos diferentes. Estos subtipos se denominan H1 a H18. El H16 se descubrió en 2004 en virus de influenza A aislados de gaviotas reidoras de Suecia y Noruega . El H17 se descubrió en 2012 en murciélagos frugívoros. Más recientemente, se descubrió H18 en un murciélago peruano en 2013. Las primeras tres hemaglutininas, H1, H2 y H3, se encuentran en los virus de la influenza humana . Por similitud filogenética, las proteínas HA se dividen en 2 grupos, siendo H1, H2, H5, H6, H8, H9, H11, H12, H13, H16, H17 y H18 pertenecientes al grupo 1 y el resto al grupo 2. El El serotipo del virus de la influenza A está determinado por las proteínas Hemaglutinina (HA) y Neuraminidasa (NA) presentes en su superficie. La neuraminidasa (NA) tiene 11 subtipos conocidos, por lo que el virus de la influenza se denomina H1N1, H5N2 , etc., según las combinaciones de HA y NA.
Se ha descubierto que un virus de la gripe aviar altamente patógeno de tipo H5N1 infecta a los seres humanos a una tasa baja. Se ha informado que se han encontrado cambios de un solo aminoácido en la hemaglutinina tipo H5 de esta cepa de virus aviar en pacientes humanos que "pueden alterar significativamente la especificidad del receptor de los virus H5N1 aviares, proporcionándoles la capacidad de unirse a receptores óptimos para los virus de la influenza humana". . Este hallazgo parece explicar cómo un virus H5N1 que normalmente no infecta a los humanos puede mutar y llegar a ser capaz de infectar células humanas de manera eficiente. La hemaglutinina del virus H5N1 se ha asociado con la alta patogenicidad de esta cepa del virus de la gripe, aparentemente debido a su facilidad de conversión a una forma activa por proteólisis .
Estructura
HA es una glicoproteína de membrana integral homotrimérica . Tiene forma de cilindro y mide aproximadamente 13,5 nanómetros de largo. El trímero HA está hecho de tres monómeros idénticos . Cada monómero está hecho de una sola cadena polipeptídica HA0 intacta con regiones HA1 y HA2 que están unidas por 2 puentes disulfuro . Cada región HA2 adopta una estructura helicoidal en espiral alfa y se asienta sobre la región HA1, que es un pequeño dominio globular que consiste en una mezcla de estructuras α / β . El trímero de HA se sintetiza como proteína precursora inactiva HA0 para prevenir cualquier actividad de fusión prematura y no deseada y debe ser escindido por proteasas del huésped para que sea infeccioso. A pH neutro, los 23 residuos cerca del extremo N-terminal de HA2, también conocido como el péptido de fusión que eventualmente es responsable de la fusión entre la membrana viral y del huésped, están ocultos en un bolsillo hidrofóbico entre la interfaz trimérica HA2. El extremo C-terminal de HA2, también conocido como dominio transmembrana , atraviesa la membrana viral y ancla la proteína a la membrana.
- HA1
- HA1 se compone principalmente de hojas beta antiparalelas.
- HA2
- El dominio HA2 contiene tres hélices alfa largas, una de cada monómero. Cada una de estas hélices está conectada por una región de bucle flexible llamada Bucle-B (residuo 59 a 76).
Función
HA juega dos funciones clave en la entrada viral. En primer lugar, permite el reconocimiento de células de vertebrados diana , mediante la unión a los receptores que contienen ácido siálico de estas células . En segundo lugar, una vez unido, facilita la entrada del genoma viral en las células diana al provocar la fusión de la membrana endosómica del huésped con la membrana viral.
Específicamente, el dominio HA1 de la proteína se une al ácido siálico monosacárido que está presente en la superficie de sus células diana, lo que permite la unión de la partícula viral a la superficie de la célula huésped. Se ha descrito que HA17 y HA18 se unen a moléculas de MHC de clase II como receptor de entrada en lugar de ácido siálico. La membrana de la célula huésped luego envuelve el virus, un proceso conocido como endocitosis , y se desprende para formar un nuevo compartimento unido a la membrana dentro de la célula llamado endosoma . Luego, la célula intenta comenzar a digerir el contenido del endosoma acidificando su interior y transformándolo en un lisosoma . Una vez que el pH dentro del endosoma desciende a aproximadamente 5,0 a 6,0, se produce una serie de reordenamientos conformacionales en la proteína. Primero, el péptido de fusión se libera del bolsillo hidrófobo y HA1 se disocia del dominio HA2. El dominio HA2 luego sufre un cambio de conformación extenso que finalmente pone las dos membranas en estrecho contacto.
Este llamado " péptido de fusión " que se libera a medida que se reduce el pH, actúa como un gancho de agarre molecular al insertarse en la membrana endosomal y bloquearse. Luego, HA2 se pliega en una nueva estructura (que es más estable a un pH más bajo), "retrae el gancho de agarre" y tira de la membrana endosomal justo al lado de la propia membrana de la partícula del virus, haciendo que las dos se fusionen. Una vez que esto ha sucedido, el contenido del virus, como el ARN viral, se libera en el citoplasma de la célula huésped y luego se transporta al núcleo de la célula huésped para su replicación.
Como objetivo de tratamiento
Dado que la hemaglutinina es la principal proteína de superficie del virus de la influenza A y es esencial para el proceso de entrada, es el objetivo principal de los anticuerpos neutralizantes . Se ha descubierto que estos anticuerpos contra la gripe actúan mediante dos mecanismos diferentes, que reflejan las funciones duales de la hemaglutinina:
Anticuerpos en la cabeza
Algunos anticuerpos contra la hemaglutinina actúan inhibiendo la unión. Esto se debe a que estos anticuerpos se unen cerca de la parte superior de la "cabeza" de hemaglutinina (región azul en la figura anterior) y bloquean físicamente la interacción con los receptores de ácido siálico en las células diana.
Anticuerpos de tallo
Este grupo de anticuerpos actúa previniendo la fusión de membranas (solo in vitro ; se cree que la eficacia de estos anticuerpos in vivo es el resultado de la citotoxicidad mediada por células dependiente de anticuerpos y del sistema del complemento ).
La región del tallo o tallo de HA (HA2) está altamente conservada en diferentes cepas de virus de influenza. La conservación lo convierte en un objetivo atractivo para los anticuerpos ampliamente neutralizantes que se dirigen a todos los subtipos de gripe y para el desarrollo de vacunas universales que permitan a los humanos producir estos anticuerpos de forma natural. Sus cambios estructurales de conformación de prefusión a postfusión impulsa la fusión entre la membrana viral y la membrana del huésped. Por lo tanto, los anticuerpos que se dirigen a esta región pueden bloquear cambios estructurales clave que eventualmente impulsan el proceso de fusión de la membrana y, por lo tanto, pueden lograr actividad antiviral contra varios subtipos de virus de la influenza. Se descubrió que al menos un anticuerpo inhibidor de la fusión se une más cerca a la parte superior de la hemaglutinina y se cree que funciona reticulando las cabezas, cuya apertura se cree que es el primer paso en el proceso de fusión de la membrana.
Los ejemplos son los anticuerpos humanos F10, FI6, CR6261 . Reconocen sitios en la región del tallo / tallo (región naranja en la figura de la derecha), lejos del sitio de unión del receptor.
En 2015, los investigadores diseñaron un inmunógeno que imita el tallo de HA, específicamente el área donde el anticuerpo se une al virus del anticuerpo CR9114. Los modelos de roedores y primates no humanos que recibieron el inmunógeno produjeron anticuerpos que podrían unirse con HA en muchos subtipos de influenza, incluido el H5N1 . Cuando la cabeza de HA está presente, el sistema inmunológico generalmente no produce bNAb (anticuerpos ampliamente neutralizantes). En cambio, produce anticuerpos en la cabeza que solo reconocen algunos subtipos. Dado que el cabezal es responsable de mantener unidas las tres unidades HA, un HA solo de vástago necesita su propia forma de mantenerse unidas. Un equipo diseñó nanopartículas de tallo de HA autoensambladas, utilizando una proteína llamada ferritina para mantener unido el HA. Otro reemplazó y agregó aminoácidos para estabilizar un mini-HA que carece de una cabeza adecuada.
Un ensayo de vacuna de 2016 en humanos encontró muchos anticuerpos ampliamente neutralizantes dirigidos al tallo producido por el sistema inmunológico. Se recuperaron tres clases de anticuerpos muy similares de múltiples voluntarios humanos, lo que sugiere que es posible una vacuna universal que produzca anticuerpos reproducibles.
Otros agentes
También existen otros inhibidores del virus de la influenza dirigidos a la hemaglutinina que no son anticuerpos:
- Arbidol
- Moléculas Pequeñas
- Compuestos naturales
- Proteínas y péptidos
Ver también
- Anticuerpo FI6
- Fitohemaglutinina
- Hemaglutinina
- Neuraminidasa
- Cambio antigénico
- Ácido siálico
- Epítopo
- Estructura genética H5N1
Notas
- [p] ^ La hemaglutinina se pronuncia / he-mah-Glue-tin-in /.
Referencias
enlaces externos
- Tutorial de Jmol sobre la estructura y actividad de la hemaglutinina de la influenza.
- PDB Molécula del mes Hemaglutinina (abril de 2006)
- Base de datos de investigación de la influenza Base de datos de secuencias y estructuras de proteínas de la influenza
- Estructuras macromoleculares 3D de hemaglutinina de influenza del EM Data Bank (EMDB)
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : K7N5L2 (Hemaglutinina del virus de la influenza A) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : A0A0J9X268 (subtipo H6N1 Hemaglutinina) en el PDBe-KB .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : A0A0J9X267 (cadena HA2 de hemaglutinina subtipo H6N1) en el PDBe-KB .