Fumarato de dimetilo - Dimethyl fumarate
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| Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido
(2 E ) but-2-enedioato de dimetilo |
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| Otros nombres
éster dimetílico del ácido trans -1,2-etilendicarboxílico
( E ) -2-éster dimetílico del ácido butenodioico |
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| DrugBank | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.009.863 
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| Número CE | |
| KEGG | |
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PubChem CID
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| UNII | |
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Tablero CompTox ( EPA )
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| Propiedades | |
| C 6 H 8 O 4 | |
| Masa molar | 144,126 g · mol −1 |
| Apariencia | Sólido cristalino blanco |
| Densidad | 1,37 g / cm 3 |
| Punto de fusion | 103,5 ° C (218,3 ° F; 376,6 K) |
| Punto de ebullición | 193 ° C (379 ° F; 466 K) |
| Farmacología | |
| L04AX07 ( OMS ) | |
| Datos de licencia | |
| Estatus legal | |
| Riesgos | |
| Pictogramas GHS |
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| Palabra de señal GHS | Advertencia |
| H312 , H315 , H317 , H319 , H335 | |
| P261 , P264 , P271 , P272 , P280 , P302 + 352 , P304 + 340 , P305 + 351 + 338 , P312 , P321 , P322 , P332 + 313 , P333 + 313 , P337 + 313 , P362 , P363 , P403 + 233 , P405 , P501 | |
| Compuestos relacionados | |
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Diésteres relacionados
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Fumarato de dietilo , maleato de dimetilo , malonato de dimetilo , adipato de dimetilo |
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Compuestos relacionados
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Acrilato de metilo del ácido fumárico |
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Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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 verificar ( ¿qué es ?)
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| Referencias de Infobox | |
El dimetilfumarato ( DMF ) es el éster metílico del ácido fumárico y lleva el nombre de la planta de humo de tierra ( Fumaria officinalis ). La DMF combinada con otros tres ésteres de ácido fumárico (FAE) está autorizada únicamente en Alemania como terapia oral para la psoriasis (nombre comercial Fumaderm ). Desde 2013, ha sido aprobado por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . (FDA) como una opción de tratamiento para adultos con esclerosis múltiple recidivante (nombre de marca Tecfidera ). En 2017, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) aprobó una nueva formulación oral de DMF (nombre comercial Skilarence) para su uso en Europa como tratamiento para la psoriasis en placas de moderada a grave. Se cree que la DMF tiene propiedades inmunomoduladoras sin causar una inmunosupresión significativa .
El DMF también se ha aplicado como biocida en muebles o zapatos para prevenir el crecimiento de moho durante el almacenamiento o transporte en climas húmedos. Sin embargo, debido a casos de reacciones alérgicas después del contacto con la piel, los productos de consumo que contienen DMF ya no están autorizados para fabricarse (desde 1998) o importarse (desde 2009) en la Unión Europea . El dimetilfumarato está aprobado como medicamento genérico en los Estados Unidos a partir de 2020.
Usos médicos
En Alemania, la DMF se comercializa para el tratamiento de la psoriasis y está disponible como una formulación oral mezclada con compuestos relacionados (Fumaderm); en el Reino Unido, está disponible como una formulación oral pura (Skilarence). También está disponible en los EE. UU. Como una formulación oral (Tecfidera) para tratar a adultos con esclerosis múltiple recidivante.
Para el tratamiento de la psoriasis, DMF se dosifica en comprimidos de 30 mg y 120 mg, y la dosis diaria máxima es de 720 mg. Para la esclerosis múltiple, las dosis son de 120 mg y 240 mg, con una dosis diaria máxima de 480 mg. Una revisión sistemática Cochrane de 2015 encontró evidencia de calidad moderada de una reducción en el número de personas con EM remitente recurrente que tuvieron recaídas durante un período de tratamiento de dos años con DMF versus placebo, así como evidencia de baja calidad de una reducción en el empeoramiento de la discapacidad, y una necesidad general de estudios de mayor calidad con un seguimiento más prolongado.
Desde marzo de 2021, el DMF se está evaluando como tratamiento para COVID-19 como parte del ensayo RECOVERY en el Reino Unido.
Historia
El primer uso médico del ácido fumárico fue descrito en 1959 por Walter Schweckendiek, un químico alemán, y fue una formulación tópica para la psoriasis. La empresa suiza Fumapharm finalmente trajo Fumaderm, una formulación oral de DMF (junto con algunos monoésteres) al mercado para la psoriasis en Alemania en 1994.
Sobre la base de la eficacia y seguridad de esta formulación, y la evidencia de que DMF era el principal componente activo, Almirall desarrolló una formulación oral de DMF. Esta formulación oral, bajo la marca Skilarence, fue aprobada en Europa por la EMA en junio de 2017 para el tratamiento de la psoriasis en placas de moderada a grave en adultos.
La investigación clínica inicial sobre el uso de DMF para el tratamiento de la esclerosis múltiple fue realizada por Fumapharm en colaboración con Biogen Idec ; Fumapharm fue posteriormente adquirida por Biogen Idec en 2006. Aditech Pharma en Suecia también había estado investigando formulaciones orales de DMF para la EM y en 2010, la empresa danesa Forward Pharma adquirió las patentes de Aditech.
Biogen continuó desarrollando su formulación oral de DMF de Fumapharm con el nombre de código BG-12; fue aprobado, con el nombre comercial de Tecfidera, para el tratamiento de adultos con formas recurrentes de EM en marzo de 2013. Biogen fijó el precio del medicamento en $ 54,000 por año en los EE. UU. Fue aprobado en Europa en 2014. En el Reino Unido, NICE emitió una guía recomendando el medicamento como rentable, pero solo para pacientes que no tienen esclerosis múltiple remitente-recurrente grave altamente activa o de rápida evolución y solo si Biogen accedió a proporcionarlo en un descuento.
Forward y Biogen entablaron litigios sobre patentes en muchas jurisdicciones; En 2017, las empresas resolvieron el litigio, con Biogen pagando Forward $ 1.25 mil millones, con el potencial de hasta un 10% de regalías dependiendo de lo que sucedió con las patentes en varias jurisdicciones.
En junio de 2020, en un caso entre Biogen y Mylan , el Tribunal de Distrito de EE. UU. En Virginia Occidental declaró inválida la denominada patente “514” de Biogen que protege a Tecfidera de la competencia genérica. El fallo le dio a Mylan el derecho de lanzar su propia versión de Tecfidera en unos días, aunque Biogen planeaba presentar una apelación.
Farmacología
El dimetilfumarato es una molécula lipófila y muy móvil en el tejido humano. Como compuesto electrófilo α, β-insaturado , la DMF es atacada rápidamente por el agente desintoxicante glutatión (GSH) en una reacción de adición de Michael . A través de estas reacciones, se metaboliza a monometilfumarato (MMF) antes de entrar en distribución sistémica. Se ha descrito a la DMF como un profármaco .
DMF es un precursor del monometilfumarato . Se han desarrollado otros profármacos que se metabolizan en monometilfumarato para tratar la esclerosis múltiple remitente de recaídas, incluido el diroximelfumarato, que fue aprobado por la FDA en octubre de 2019.
El mecanismo de acción preciso de DMF no está claro. El DMF y el MMF pueden activar la vía del factor 2 ( Nrf2 ) relacionado con el factor de transcripción ( factor nuclear derivado del eritroide 2) y el MMF se ha identificado como un agonista del receptor del ácido nicotínico in vitro. En ratones que carecen de expresión de Nrf2, sin embargo, DMF todavía es capaz de modular el sistema inmunológico, lo que indica que Nrf2 no es necesario para su acción inmunomoduladora. Para la psoriasis, se cree que el mecanismo de acción se debe a la interacción del MMF y el glutatión reducido intracelular de las células directamente implicadas en la patogenia de la psoriasis. La interacción con el glutatión conduce a la inhibición de la translocación nuclear y la actividad transcripcional del factor nuclear kappa-cadena ligera-potenciador de células B activadas (NF-κB).
Más recientemente, se ha demostrado que DMF y MMF reducen la expresión de micro-ARN-21, que es esencial para la producción de células patógenas en la esclerosis múltiple y la psoriasis. Esto se puede lograr porque DMF y MMF, como metabolitos permeables a las células, pueden regular epigenéticamente la expresión de micro-ARN-21 a través de la interacción metabólico-epigenética en el desarrollo de células inmunes.
Se considera que la actividad principal de DMF y MMF es inmunomoduladora, lo que da como resultado un cambio en las células T colaboradoras (Th) del perfil Th1 y Th17 a un fenotipo Th2. La producción de citocinas inflamatorias se reduce mediante la inducción de eventos proapoptóticos, la inhibición de la proliferación de queratinocitos, la expresión reducida de moléculas de adhesión y la disminución del infiltrado inflamatorio dentro de las placas psoriásicas.
La principal vía de eliminación es la exhalación de CO 2 , y pequeñas cantidades se excretan a través de la orina o las heces.
No hay evidencia de interacción DMF con el citocromo P450 y los transportadores de salida y captación más comunes y, por lo tanto, no se esperan interacciones con medicamentos metabolizados o transportados por estos sistemas.
Síntesis y reacciones
Existen varios métodos para la síntesis de laboratorio de DMF, con métodos informados que incluyen la isomerización de alquenos del maleato de dimetilo y la esterificación de Fischer del ácido fumárico .
El dimetilfumarato es un compuesto antiguo utilizado en química industrial y se puede comprar por toneladas; a partir de 2012, se podía comprar por $ 1 a $ 50 por tonelada métrica, con una compra mínima de dos toneladas.
El compuesto se somete a electrohidrodimerización.
Efectos adversos
En el tratamiento de la psoriasis, los eventos adversos más comunes son los eventos gastrointestinales, sofocos y linfopenia, que generalmente son leves. Otros eventos adversos incluyen leucoencefalopatía multifocal progresiva (LMP) y síndrome de Fanconi, que se consideran raros. La leucoencefalopatía multifocal progresiva probablemente sea causada por una combinación de factores. Una infección previa con el virus John-Cunningham (JCV) se considera un requisito previo para el desarrollo de la leucoencefalopatía multifocal progresiva. En una revisión de LMP, todos los casos confirmados fueron de pacientes expuestos a períodos de linfopenia variable.
Para la esclerosis múltiple, los efectos adversos incluyen sofocos y eventos gastrointestinales, como diarrea, náuseas y dolor abdominal superior. La etiqueta del medicamento incluye advertencias sobre el riesgo de anafilaxia y angioedema, leucoencefalopatía multifocal progresiva, linfopenia y daño hepático .
No hay información sobre cómo la DMF afecta al feto durante el embarazo; en ensayos con animales hubo daño fetal a dosis clínicamente relevantes.
Productos de consumo
Ha habido casos de dermatitis de contacto grave que probablemente se relacionó con una alergia de contacto al dimetilfumarato de los sofás y sillas recién adquiridos. Se ha descubierto que el dimetilfumarato es un sensibilizador alérgico en concentraciones muy bajas, que produce un eccema por alergia de contacto que es difícil de tratar. Concentraciones tan bajas como 1 ppm (partes por millón) pueden producir reacciones alérgicas en los casos más severos. Solo hay un puñado de sensibilizantes igualmente potentes.
El riesgo de sensibilización llamó la atención del público por el incidente de la "silla envenenada", donde el fabricante chino Linkwise produjo sofás de dos plazas con sobres de DMF en el interior para inhibir el moho mientras estaban almacenados o transportados. En Finlandia, donde las sillas se vendieron de 2006 a 2007, 60 usuarios sufrieron erupciones graves. Tapio Rantanen de Finlandia identificó la causa como una reacción alérgica inducida por DMF y su artículo original se convirtió en la portada de la edición de julio de 2008 del British Journal of Dermatology . En el Reino Unido, los sofás vendidos por Argos , Land of Leather y Walmsley Furnishing que contenían el producto químico causaron más de un centenar de heridos. Argos retiró los sofás de las tiendas y se puso en contacto con los compradores para recoger los que se habían vendido; Land of Leather retiró los sofás sin notificar a los compradores y Walmsley dijo que habían retirado los sobres de los sofás que vendieron después de que saliera a la luz el peligro. El peligro llamó la atención del público en 2008 cuando el programa BBC Watchdog alertó a los consumidores sobre los sofás.
En la Unión Europea , el uso de DMF en la fabricación de productos de consumo está prohibido desde 1998, y en 2009 también se prohibió la importación de productos de consumo que contienen DMF. La Decisión 2009/251 de la Comisión de la UE de 17 de marzo de 2009 requería que los estados miembros se aseguraran de que los productos de consumo que contengan DMF no se comercialicen ni estén disponibles en el mercado a partir del 1 de mayo de 2009. Esto prohibió definitivamente cualquier comercialización de productos de consumo que contengan DMF en la Unión Europea. La prohibición de DMF establecida en la Decisión 2009/251 establece una concentración máxima de DMF en productos de 0,1 ppm. La decisión dictaba que los productos de consumo que contenían más de 0,1 ppm de DMF deberían retirarse del mercado y retirarse del mercado.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- "Dimetilfumarato" . Portal de información sobre medicamentos . Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU.
- fishersci.ca: Dimetilfumarato Hoja de datos de seguridad del material (MSDS)