Zona de activación de quimiorreceptores - Chemoreceptor trigger zone
La zona de activación de los quimiorreceptores ( CTZ ) es un área del bulbo raquídeo que recibe impulsos de fármacos u hormonas transmitidos por la sangre y se comunica con otras estructuras en el centro del vómito para iniciar el vómito . La CTZ está ubicada dentro del área postrema , que está en el piso del cuarto ventrículo y está fuera de la barrera hematoencefálica . También forma parte del propio centro de vómitos. Los neurotransmisores implicados en el control de las náuseas y los vómitos incluyen acetilcolina , dopamina , histamina (receptor H1), sustancia P (receptor NK-1) y serotonina ( receptor 5-HT3). También hay receptores de opioides presentes, que pueden estar involucrados en el mecanismo por el cual los opiáceos causan náuseas y vómitos. La barrera hematoencefálica no está tan desarrollada aquí; por lo tanto, los medicamentos como la dopamina, que normalmente no pueden ingresar al SNC , aún pueden estimular la CTZ.
Importancia evolutiva
El CTZ se encuentra en el bulbo raquídeo, que es filogenéticamente la parte más antigua del sistema nervioso central. Las formas de vida tempranas desarrollaron un tronco cerebral , o cerebro interno, y nada más. Esta parte del cerebro es responsable de los instintos y reacciones básicos de supervivencia, por ejemplo, para hacer que un organismo gire la cabeza y mire dónde se escuchó un estímulo auditivo. El tronco encefálico es donde se encuentra la médula y, por lo tanto, también el área postrema y la CTZ. Luego, las formas de vida posteriores desarrollaron otro segmento del cerebro, que incluye el sistema límbico . Esta área del cerebro es responsable de producir emociones y respuestas emocionales a estímulos externos, y también participa significativamente en los sistemas de memoria y recompensa. Evolutivamente, la corteza cerebral es el desarrollo más reciente. Esta área del cerebro es responsable del pensamiento y el razonamiento críticos y participa activamente en la toma de decisiones. Se ha descubierto que una de las principales causas del aumento de la inteligencia en las especies, incluidos los humanos, es el aumento de neuronas corticales en el cerebro. La respuesta emética se seleccionó con fines protectores y sirve como salvaguardia contra el envenenamiento del cuerpo. Esta respuesta saca toxinas y drogas del cuerpo al convocar el control de las neuronas motoras que estimulan los músculos del pecho y el diafragma torácico para expulsar el contenido del estómago.
Quimiorrecepción
Dado que la CTZ está ubicada en el área postrema, un órgano sensorial circunventricular, no tiene barrera hematoencefálica . Esto significa que las moléculas polares grandes, como las toxinas eméticas, pueden difundirse y alcanzar la CTZ con bastante facilidad. Esto se debe a que el bulbo raquídeo se encuentra en el área del cerebro, la porción más inferior, que no tiene una barrera hematoencefálica robusta y altamente desarrollada. Sin esta barrera, los fármacos eméticos y las toxinas pueden interactuar libremente con un receptor (bioquímica) o con múltiples receptores ubicados en la CTZ. Estos receptores en la CTZ se denominan quimiorreceptores porque interactúan con diferentes tipos de sustancias químicas que generalmente se denominan neurotransmisores . Estos neurotransmisores implementan sus efectos sobre los receptores CTZ al unirse a ellos, lo que desencadena una cadena de eventos que produce un potencial de acción . Los estudios han demostrado que las neuronas en la CTZ aumentan su velocidad de disparo cuando se exponen a sustancias eméticas.
El CTZ tiene muchos tipos diferentes de receptores, que son específicos para diferentes tipos de toxinas o medicamentos que pueden estar presentes en el torrente sanguíneo y, por lo tanto, pueden afectar al CTZ. Los tipos de receptores CTZ incluyen receptores de dopamina , serotonina , histamina , sustancia P , opioides y acetilcolina . Se ha descubierto que las neuronas colinérgicas son en realidad nicotínicas. Estos receptores están destinados a controlar la cantidad de neurotransmisor asociado de estos receptores en la sangre. Por ejemplo, la CTZ tiene receptores de opioides que controlan el nivel de opioides en la sangre, y cuando la cantidad de opioides en la sangre alcanza un cierto nivel, los receptores de opioides en la CTZ le indicarán al resto del centro de vómitos que inicien los vómitos. . Esto se debe a que la CTZ envía la orden de "vómito" a través de potenciales de acción, y estos potenciales de acción específicos que desencadenan la emesis solo se producen cuando una cierta cantidad de opioides se une a una cierta cantidad de receptores opioides en la CTZ. Las neuronas en la CTZ, y el área postrema en general, en realidad tienen dos tipos de receptores: los que se encuentran en la superficie de la neurona y los que se encuentran más abajo en las dendritas .
Los receptores en la superficie de la neurona son quimiorreceptores que se activan por contacto directo de sustancias eméticas en la sangre, mientras que los receptores que están más abajo en las dendritas son receptores que se activan en respuesta a los quimiorreceptores activados en la superficie.
Comunicación
El centro del vómito del cerebro se refiere a los grupos de neuronas poco organizadas en la médula que incluyen la CTZ dentro del área postrema y el núcleo tractus solitarii . Una de las formas en que la zona de activación de los quimiorreceptores implementa sus efectos sobre el centro del vómito es mediante la activación de los receptores opioides mu y los receptores delta . La activación de estos receptores opioides en la CTZ es especialmente importante para los pacientes que toman analgésicos a base de opioides de forma regular. Sin embargo, los opioides no juegan un papel en la comunicación con el centro de vómitos del cerebro, solo inducen la comunicación. Se ha descubierto que la dopamina y la serotonina desempeñan el papel más importante en la comunicación de la CTZ al resto del centro de vómitos, así como la histamina. Los quimiorreceptores en el CTZ transmiten información sobre la presencia de agentes eméticos en la sangre al núcleo adyacente tractus solitarii (NTS). La retransmisión ocurre por el inicio de un potencial de acción, que es causado por el quimiorreceptor que causa un cambio en el potencial eléctrico en la neurona en la que está incrustado, que luego provoca un potencial de acción. Esto sucede constantemente, por lo que los quimiorreceptores en la CTZ envían continuamente información sobre la cantidad de agentes eméticos que hay en la sangre, incluso cuando no se indica la emesis. El NTS está organizado en subnúcleos que dirigen muchas funciones diferentes relacionadas con la deglución, la sensación gástrica, la sensación laríngea y faríngea, la función barorreceptora y la respiración. El NTS dirige las señales sobre estas funciones a un generador de patrones central (CPG). En realidad, esta GPC coordina las secuencias de movimientos físicos durante la emesis. Los principales neurotransmisores implicados en la comunicación entre la CTZ y el centro de vómitos restante son la serotonina, la dopamina, la histamina y los opioides endógenos que incluyen endorfinas , encefalinas y dinorfina .
El CTZ se comunica con las otras partes del centro del vómito a través de neuronas que contienen receptores 5-HT 3 , D 2 , H 1 y H 2 . Se ha visto que la administración intraventricular de histamina en perros provoca una respuesta emética. Esto muestra que la histamina juega un papel importante en la señalización de la acción emética en la CTZ. Se ha demostrado que algunas clases de moléculas inhiben la respuesta emética debida a la histamina, entre las que se incluyen la mepiramina , la burimamida y la metiamida .
Fosfodiesterasas
Estudios recientes han encontrado que los inhibidores de la fosfodiesterasa 4 (PDE4), como Rolipram , causan emesis como uno de sus efectos secundarios. Se ha encontrado que estas isoformas de PDE4 se expresan en la CTZ y en el tronco del encéfalo en general. Los productos de ARNm de los genes que codifican estas isoformas de PDE4 abundan en la CTZ y no solo se encuentran en las neuronas CTZ , sino también en las células gliales y los vasos sanguíneos asociados con las neuronas CTZ. Los ARNm de PDE4 se transcriben más en el área postrema y la CTZ que en cualquier otro lugar del tronco encefálico. La PDE4 degrada los enlaces fosfodiéster en la segunda molécula mensajera monofosfato de adenosina cíclico (cAMP), que es una de las formas en que el cerebro transmite información. Al modificar la señalización de AMPc en la CTZ, se cree que esto podría mediar los efectos eméticos de los inhibidores de PDE4 en la CTZ.
Canales H
La mayoría de las neuronas ubicadas en CTZ expresan canales de cationes activados por hiperpolarización (canales H). Dado que las neuronas en el CTZ transmiten información relacionada con la emesis a las otras partes del centro del vómito, se pensó que estos canales H podrían desempeñar un papel en las náuseas y la respuesta emética. Recientemente, ha salido a la luz la evidencia de esta noción de que los canales H en las neuronas CTZ juegan un papel en la emesis. Se ha encontrado que ZD7288, que es un inhibidor del canal H, inhibió la adquisición de aversión al gusto condicionada (CTA) en ratas y redujo la expresión de c-Fos inducida por apomorfina en el área postrema donde se encuentra CTZ. Esto sugiere que las neuronas que expresan los canales H en la CTZ y el área postrema están involucradas en las náuseas y la respuesta emética.
El centro de vómitos del cerebro.
Esto integra la respuesta emética. Ésta es el área en la que "se toma una decisión final" sobre si evocar una respuesta emética. Esta decisión se basa en gran medida en la información que el CTZ transmite al resto del centro de vómitos, pero también a los quimiorreceptores del tracto gastrointestinal , la información enviada al centro de vómitos por el sistema vestibular y los centros de orden superior ubicados en la corteza. El centro del vómito no es un lugar discreto o específico en el cerebro, sino un área que consta de muchos núcleos, axones y receptores que juntos provocan los cambios físicos necesarios para inducir el vómito. Además, la emesis puede ocurrir por estimulación neural directa del centro del vómito.
Daño a la CTZ
El daño al CTZ puede provenir de un accidente cerebrovascular , una lesión física o una sobreexcitación que provoque la muerte de las neuronas. Una vez que se ha producido el daño, los efectos pueden hacer que la respuesta emética desaparezca, o hacer que la respuesta emética se intensifique, en algunos casos provocando vómitos intratables que dejan a los pacientes en una angustia severa. En casos como estos, si el daño es lo suficientemente severo, poco se puede hacer para inhibir una respuesta de vómito intratable porque los quimiorreceptores en la CTZ están físicamente dañados u obstaculizados de alguna manera. Recientemente, se ha descubierto que los cambios físicos en el área postrema y CTZ causan o inhiben la emesis. Específicamente, se ha descubierto que la compresión de los vasos sanguíneos que están ubicados físicamente cerca de la CTZ o alrededor de ella, y que da como resultado la compresión física del área postrema en su conjunto, es la causa de la emesis crónica médicamente intratable y la pérdida de peso. La descompresión microvascular quirúrgica resultó en la resolución posoperatoria y a largo plazo de la emesis.
Medicamentos antieméticos
Los medicamentos antieméticos a menudo se dirigen a la CTZ para inhibir por completo o reducir en gran medida los vómitos. La mayoría de estos funcionan al no permitir que ciertos medicamentos de transmisión sanguínea (generalmente analgésicos o estimulantes ) se unan a sus respectivos receptores ubicados en la CTZ. Los medicamentos antieméticos pueden bloquear el sitio de unión en un quimiorreceptor en la CTZ, de modo que el agente emético no puede unirse a él para causar sus efectos eméticos. Otra forma en que pueden funcionar los medicamentos antieméticos es uniéndose a un quimiorreceptor en la CTZ, pero en lugar de iniciar el vómito, el medicamento puede hacer que los receptores envíen señales a las otras partes del centro del vómito que inhiben la emesis. Además, algunos medicamentos antieméticos funcionan reduciendo la cantidad de niveles de dopamina en el cerebro, lo que a su vez afecta la cantidad de dopamina que entra en contacto con los receptores de dopamina en la CTZ. Otros medicamentos antieméticos funcionan de manera similar al reducir una sustancia diferente en el cerebro que se sabe que interactúa con los quimiorreceptores en la CTZ que causan la emesis.
Fármacos antieméticos junto con analgésicos
A menudo, los médicos "pretratarán" a los pacientes que puedan presentar respuestas eméticas debido a los medicamentos que les receten. Por lo general, los medicamentos para aliviar el dolor, como los opioides, se recetan conjuntamente con medicamentos antieméticos para detener la respuesta emética debida al analgésico antes de que pueda mediar sus efectos sobre la CTZ. De esta manera, el paciente no tiene que preocuparse por la prescripción del médico para tratar su dolor, lo que le provoca un malestar intenso a través de los vómitos.
Quimioterapia
La quimioterapia es una causa importante de emesis y, a menudo, puede provocar respuestas eméticas graves y frecuentes. Esto se debe a que los agentes de quimioterapia que circulan en la sangre activan la CTZ de tal manera que provocan emesis. A los pacientes que reciben quimioterapia a menudo se les recetan medicamentos antieméticos.