Epilepsia nocturna autosómica dominante del lóbulo frontal - Autosomal dominant nocturnal frontal lobe epilepsy

Epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante
Otros nombres ADNFLE
Especialidad Neurología

La epilepsia del lóbulo frontal nocturna autosómica dominante es un trastorno epiléptico que causa frecuentes convulsiones violentas durante el sueño. Estas convulsiones a menudo implican movimientos motores complejos, como apretar las manos, levantar / bajar el brazo y doblar la rodilla. También son comunes las vocalizaciones como gritar, gemir o llorar. ADNFLE a menudo se diagnostica erróneamente como pesadillas . Los ataques a menudo ocurren en grupos y generalmente se manifiestan por primera vez en la infancia. Hay cuatro loci conocidos para ADNFLE, tres con genes causantes conocidos. Estos genes, CHRNA4 , CHRNB2 y CHRNA2 , codifican varias subunidades α y β del receptor nicotínico de acetilcolina .

Signos y síntomas

ADNFLE es un trastorno de epilepsia parcial caracterizado por breves convulsiones violentas durante el sueño. Las convulsiones son complejas y consisten en movimientos de brazos y piernas, puños apretados y vocalizaciones como gritos y gemidos. Estas convulsiones a menudo ocurren en grupos y pueden manifestarse por primera vez en la infancia. El diagnóstico a menudo se hace inicialmente incorrectamente como pesadillas , terrores nocturnos , parasomnias y diversos trastornos psiquiátricos.

Causas

Aunque no se comprende bien, se cree que el mal funcionamiento de las asas talamocorticales juega un papel vital en ADNFLE. Las razones de esta creencia son triples. En primer lugar, las asas talamocorticales son importantes durante el sueño y la corteza frontal es el origen de las convulsiones de ADNFLE. En segundo lugar, tanto el tálamo como la corteza reciben entradas colinérgicas y las subunidades del receptor de acetilcolina comprenden los tres genes causantes conocidos del ADNFLE. En tercer lugar, el complejo K está presente casi invariablemente al comienzo de las convulsiones. Se cree que la epilepsia se debe a que estas subunidades del receptor se expresan presinápticamente por neuronas que liberan el transmisor inhibidor GABA. Por tanto, la mutación en la subunidad α4 podría conducir a una reducción de la liberación de GABA, provocando hiperexcitabilidad.

Fisiopatología

CHRNA4

La primera mutación asociada con ADNFLE es una transición de serina a fenilalanina en la posición 248 (S248F), ubicada en la segunda región transmembrana del gen que codifica una subunidad α4 del receptor nicotínico de acetilcolina . Usando la numeración basada en la proteína CHRNA4 humana, esta mutación se llama S280F. Los receptores que contienen esta subunidad mutante son funcionales, pero se desensibilizan a un ritmo mucho más rápido en comparación con los receptores de tipo salvaje. Estos receptores que contienen mutantes también se recuperan de la desensibilización a un ritmo mucho más lento que los receptores únicos de tipo salvaje. Estos receptores mutantes también tienen una conductancia de un solo canal disminuida que los de tipo salvaje y tienen una afinidad menor por la acetilcolina . También es importante que esta mutación, junto con las otras en CHRNA4, produzcan receptores menos sensibles al calcio .

La segunda mutación de ADNFLE descubierta también estaba en CHRNA4 . Esta mutación, L259_I260insL, es causada por la inserción de tres nucleótidos (GCT) entre un tramo de aminoácidos leucina y una isoleucina . Al igual que con la mutación S248F, la mutación L259_I260insL se encuentra en la segunda región de extensión transmembrana. Los experimentos electrofisiológicos han demostrado que este mutante es diez veces más sensible a la acetilcolina que el tipo salvaje. Sin embargo, la permeabilidad al calcio disminuye notablemente en los receptores mutantes en comparación con los que contienen los receptores de tipo salvaje. Además, este mutante muestra una desensibilización más lenta en comparación con los receptores mutantes de tipo salvaje y S248F.

También ubicada en la segunda región de extensión transmembrana, la mutación S252L también se ha asociado con ADNFLE. Este mutante muestra una mayor afinidad por la desensibilización más rápida de acetilcolina en comparación con los receptores de tipo salvaje.

La mutación descubierta más recientemente en CHRNA4 asociada con ADNFLE es T265M, nuevamente ubicada en el segundo segmento de extensión transmembrana. Esta mutación ha sido poco estudiada y lo único que se sabe es que produce receptores con mayor sensibilidad a la acetilcolina y de baja penetrancia.

15q24

Se ha demostrado que algunas familias no tienen mutaciones en CHRNA4 y, además, no muestran ningún vínculo a su alrededor. En cambio, algunas de estas familias muestran un fuerte vínculo en el cromosoma 15 (15q24) cerca de CHRNA3 , CHRNA5 y CHRNB4 . Los genes causantes en esta área aún se desconocen.

CHRNB2

Se han encontrado tres mutaciones en el gen CHRNB2 , que codifica una subunidad β2 del receptor de acetilcolina. Dos de estas mutaciones, V287L y V287M, ocurren en el mismo aminoácido, nuevamente en la segunda región de extensión transmembrana. La mutación V287L da como resultado receptores que se desensibilizan a un ritmo mucho más lento en comparación con los de tipo salvaje. El mutante V287M muestra una mayor afinidad por la acetilcolina en comparación con los receptores de tipo salvaje. Como ocurre con las mutaciones en CHRNA4 , estos mutantes conducen a receptores menos sensibles al calcio.

La otra mutación conocida en CHRNB2 es I312M, ubicada en la tercera región que atraviesa la membrana. Los receptores que contienen estas subunidades mutantes muestran corrientes mucho mayores y una mayor sensibilidad a la acetilcolina que los receptores de tipo salvaje.

CHRNA2

Recientemente, se ha descubierto la mutación I279N en el primer segmento transmembrana de CHRNA2 , que codifica una subunidad α2 del receptor nicotínico de acetilcolina similar al nAChR α4 codificado por CHRNA4 . Este mutante muestra una mayor sensibilidad a la acetilcolina y una desensibilización sin cambios en comparación con el tipo salvaje.

Diagnóstico

El diagnóstico se hace típicamente sobre la base del historial del paciente, aunque los registros de EEG pueden ser confirmatorios si ocurren durante los ataques.

administración

Los fármacos antiepilépticos se utilizan normalmente para combatir el ADNFLE. Estos medicamentos se tratan en el artículo principal sobre epilepsia .

Notas al pie

Otras lecturas

enlaces externos

Clasificación