ZC3HC1 - ZC3HC1
La pareja de interacción nuclear de ALK (NIPA) , también conocida como proteína tipo 1 de dedo de zinc C3HC (ZC3HC1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen ZC3HC1 en el cromosoma 7 . Se expresa de manera ubicua en muchos tejidos y tipos de células, aunque se expresa exclusivamente en la ubicación subcelular nuclear . NIPA es una proteína del complejo de ligasa de ubiquitina E3 de tipo skp1 cullin F-box (SCF) (SCFNIPA) que participa en la regulación de la entrada en la mitosis . El gen ZC3HC1 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias .
Estructura
Gene
El gen ZC3HC1 reside en el cromosoma 7 en la banda 7q32.2 e incluye 14 exones .
Proteína
NIPA es una ligasa E3 de 60 kDa que contiene un dedo de zinc tipo C3HC y una región similar a una caja F. Además, una región de 50 residuos (aminoácidos 352-402) en su C-terminal sirve como señal de translocación nuclear (secuencia NLS), mientras que se propone una región de 96 residuos (aminoácidos 306-402) para servir como fosfotirosina. dominio de enlace . NIPA es un componente del complejo nuclear SCFNIPA, y se ha demostrado que la fosforilación de NIPA en tres residuos de serina, Ser-354, Ser-359 y Ser-395, inactiva el complejo en su totalidad.
Función
NIPA se expresa ampliamente en los tejidos humanos, con la expresión más alta en el corazón, el músculo esquelético y los testículos. Es una proteína de caja F humana que define una ligasa de ubiquitina E3 de tipo SCF , cuya formación está regulada por la fosforilación de NIPA dependiente del ciclo celular. La ciclina B1 , esencial en la entrada en la mitosis , está dirigida por SCFNIPA en interfase. La fosforilación de NIPA ocurre en la fase G2 , da como resultado la disociación de NIPA del núcleo de SCF y se ha demostrado que es fundamental para una transición G2 / M adecuada. La ubiquitinación oscilante de la ciclina B1 nuclear impulsada por el complejo SCFNIPA contribuye al momento de la entrada mitótica. También se informa que NIPA retrasa la apoptosis y se requiere la localización de NIPA para esta función antiapoptótica.
Organismos modelo
| Característica | Fenotipo |
|---|---|
| Viabilidad homocigota | Anormal |
| Estudio letal recesivo | Normal |
| Fertilidad homocigota | Anormal |
| Peso corporal | Anormal |
| Ansiedad | Anormal |
| Evaluación neurológica | Anormal |
| La fuerza de prensión | Normal |
| Plato caliente | Normal |
| Dismorfología | Anormal |
| Calorimetría indirecta | Anormal |
| Prueba de tolerancia a la glucosa | Normal |
| Respuesta auditiva del tronco encefálico | Normal |
| DEXA | Anormal |
| Radiografía | Anormal |
| Temperatura corporal | Normal |
| Morfología ocular | Normal |
| Química Clínica | Normal |
| Hematología | Anormal |
| Linfocitos de sangre periférica | Anormal |
| Peso del corazón | Normal |
| Infección por Salmonella | Normal |
| Infección por Citrobacter | Normal |
| Todas las pruebas y análisis de |
Se han utilizado organismos modelo en el estudio de la función de ZC3HC1. Una línea de ratones knockout condicional , denominada Zc3hc1 tm1a (KOMP) Wtsi, se generó como parte del programa International Knockout Mouse Consortium , un proyecto de mutagénesis de alto rendimiento para generar y distribuir modelos animales de enfermedades a los científicos interesados.
Los animales machos y hembras se sometieron a un cribado fenotípico estandarizado para determinar los efectos de la deleción. Se llevaron a cabo veintidós pruebas en ratones mutantes y se observaron once anomalías significativas. Al destete se identificaron menos ratones mutantes homocigotos de los esperados . Los mutantes parecen ser subfértiles, han disminuido la actividad vertical en un campo abierto, disminuido la masa corporal magra, disminuido el número de costillas y disminuido el número de células B maduras . Los hombres también tenían un peso corporal reducido, una postura anormal y datos de calorimetría indirecta atípicos . Las hembras también tenían un hocico anormalmente corto y parámetros hematológicos atípicos.
Relevancia clínica
En los seres humanos, la NIPA se ha relacionado con enfermedades cardiovasculares mediante estudios de asociación de todo el genoma (GWAS). Específicamente, se ha demostrado que un polimorfismo de un solo nucleótido (SNP) situado en ZC3HC1 predice la enfermedad de las arterias coronarias. Esta predicción parece ser independiente de los factores de riesgo tradicionales de enfermedad cardiovascular, como niveles altos de colesterol, presión arterial alta, obesidad, tabaquismo y diabetes mellitus, que son los principales objetivos de los tratamientos actuales para la enfermedad de las arterias coronarias. Por lo tanto, el estudio de la función de este gen puede identificar nuevas vías que contribuyan a la enfermedad de las arterias coronarias y que resulten en el desarrollo de nuevas terapias.
Marcador clínico
En el locus 7q32.2 asociado a la enfermedad de las arterias coronarias, sólo un único SNP (rs11556924) se asocia con el riesgo de enfermedad de las arterias coronarias, sin otras variantes en un fuerte desequilibrio de ligamiento. El SNP rs11556924 en el gen ZC3HC1 da como resultado un polimorfismo de arginina-histidina en el residuo de aminoácido 363 en NIPA. Además, rs11556924 también se ha asociado con una alteración del grosor de la íntima-media carotídea en pacientes con artritis reumatoide y con un riesgo alterado de fibrilación auricular.
Además, un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen ZC3HC1, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22).
Referencias
Otras lecturas
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