Enfermedad de Wilson - Wilson's disease

Enfermedad de Wilson
Otros nombres Enfermedad de Wilson, degeneración hepatolenticular
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Un anillo marrón en el borde del iris ( anillo de Kayser-Fleischer ) es común en la enfermedad de Wilson, especialmente cuando hay síntomas neurológicos.
Especialidad Gastroenterología
Síntomas Hinchazón de las piernas , piel amarillenta , cambios de personalidad.
Inicio habitual De 5 a 35 años
Causas Genético
Diagnóstico diferencial Enfermedad crónica del hígado , enfermedad de Parkinson , esclerosis múltiple , otros
Tratamiento Cambios en la dieta, agentes quelantes , suplementos de zinc , trasplante de hígado
Frecuencia ~ 1 por 30.000

La enfermedad de Wilson es un trastorno genético en el que se acumula un exceso de cobre en el cuerpo. Los síntomas suelen estar relacionados con el cerebro y el hígado . Los síntomas relacionados con el hígado incluyen vómitos , debilidad, acumulación de líquido en el abdomen , hinchazón de las piernas , piel amarillenta y picazón . Los síntomas relacionados con el cerebro incluyen temblores , rigidez muscular, dificultad para hablar, cambios de personalidad, ansiedad y psicosis .

Enfermedad de Wilson es causada por una mutación en la proteína de la enfermedad de Wilson ( ATP7B ) gen . Esta proteína transporta el exceso de cobre a la bilis , donde se excreta en los productos de desecho. La condición es autosómica recesiva ; para que una persona se vea afectada, debe heredar una copia mutada del gen de ambos padres. El diagnóstico puede ser difícil y, a menudo, implica una combinación de análisis de sangre, análisis de orina y una biopsia de hígado . Las pruebas genéticas se pueden utilizar para evaluar a los familiares de los afectados.

La enfermedad de Wilson generalmente se trata con cambios en la dieta y medicamentos. Los cambios en la dieta implican consumir una dieta baja en cobre y no utilizar utensilios de cocina de cobre. Los medicamentos utilizados incluyen agentes quelantes como trientina y d-penicilamina y suplementos de zinc . Las complicaciones de la enfermedad de Wilson pueden incluir insuficiencia hepática , cáncer de hígado y problemas renales . Un trasplante de hígado puede ser útil en aquellos en quienes otros tratamientos no son efectivos o si ocurre insuficiencia hepática.

La enfermedad de Wilson se presenta en aproximadamente 1 de cada 30.000 personas. Los síntomas suelen comenzar entre los 5 y los 35 años. Fue descrito por primera vez en 1854 por el patólogo alemán Friedrich Theodor von Frerichs y lleva el nombre del neurólogo británico Samuel Wilson .

Signos y síntomas

Los principales sitios de acumulación de cobre son el hígado y el cerebro , por lo que la enfermedad hepática y los síntomas neuropsiquiátricos son las principales características que conducen al diagnóstico. Las personas con problemas hepáticos tienden a acudir antes a la atención médica, generalmente en la infancia o la adolescencia, que aquellas con síntomas neurológicos y psiquiátricos, que tienden a tener veintitantos años o más. Algunos se identifican solo porque a los familiares se les ha diagnosticado la enfermedad de Wilson; muchos de estos, cuando se prueban, resultan haber estado experimentando síntomas de la afección pero no han recibido un diagnóstico.

Enfermedad del higado

La enfermedad hepática puede presentarse como cansancio , aumento de la tendencia al sangrado o confusión (debido a encefalopatía hepática ) e hipertensión portal . Este último, una afección en la que la presión en la vena porta aumenta notablemente, conduce a várices esofágicas , vasos sanguíneos en el esófago que pueden sangrar de manera potencialmente mortal, así como agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) y acumulación de líquido en la cavidad abdominal ( ascitis ). En el examen, se pueden observar signos de enfermedad hepática crónica, como angiomas de araña (pequeños vasos sanguíneos distendidos, generalmente en el pecho). La hepatitis crónica activa ha causado cirrosis hepática en la mayoría de los casos en el momento en que desarrollan los síntomas. Si bien la mayoría de las personas con cirrosis tienen un mayor riesgo de carcinoma hepatocelular (cáncer de hígado), este riesgo es relativamente muy bajo en la enfermedad de Wilson.

Aproximadamente el 5% de todas las personas son diagnosticadas solo cuando desarrollan insuficiencia hepática aguda fulminante , a menudo en el contexto de una anemia hemolítica (anemia debida a la destrucción de los glóbulos rojos). Esto conduce a anomalías en la producción de proteínas (identificadas por una coagulación alterada ) y en el metabolismo del hígado. El metabolismo de las proteínas trastornado conduce a la acumulación de productos de desecho como el amoníaco en el torrente sanguíneo. Cuando estos irritan el cerebro , la persona desarrolla encefalopatía hepática (confusión, coma, convulsiones y finalmente inflamación del cerebro potencialmente mortal ).

Síntomas neuropsiquiátricos

Aproximadamente la mitad de las personas con la enfermedad de Wilson tienen síntomas neurológicos o psiquiátricos. La mayoría presenta inicialmente un deterioro cognitivo leve y torpeza, así como cambios en el comportamiento. A continuación, suelen aparecer síntomas neurológicos específicos, a menudo en forma de parkinsonismo (la rigidez de la rueda dentada, bradicinesia o movimientos lentos y falta de equilibrio son las características parkinsonianas más comunes) con o sin un temblor de mano típico , expresiones faciales enmascaradas, dificultad para hablar, ataxia ( falta de coordinación) o distonía (torsiones y movimientos repetitivos de una parte del cuerpo). Las convulsiones y la migraña parecen ser más comunes en la enfermedad de Wilson. Un temblor característico descrito como "temblor de batir de alas" se encuentra en muchas personas con Wilson; esto está ausente en reposo pero puede ser provocado abduciendo los brazos y flexionando los codos hacia la línea media.

La cognición también puede verse afectada en la enfermedad de Wilson. Esto se presenta en dos categorías, no mutuamente excluyentes: trastorno del lóbulo frontal (puede presentarse como impulsividad , deterioro del juicio, promiscuidad , apatía y disfunción ejecutiva con mala planificación y toma de decisiones) y demencia subcortical (puede presentarse como pensamiento lento, pérdida de memoria y problemas ejecutivos). disfunción , sin signos de afasia , apraxia o agnosia ). Se sugiere que estas implicaciones cognitivas están relacionadas y estrechamente relacionadas con las manifestaciones psiquiátricas de la enfermedad.

Los problemas psiquiátricos debidos a la enfermedad de Wilson pueden incluir cambios de comportamiento, depresión , trastornos de ansiedad y psicosis . Los síntomas psiquiátricos se observan comúnmente junto con síntomas neurológicos y rara vez se manifiestan por sí solos. Estos síntomas suelen estar mal definidos y, en ocasiones, pueden atribuirse a otras causas. Debido a esto, el diagnóstico de la enfermedad de Wilson rara vez se realiza cuando solo están presentes síntomas psiquiátricos.

Otros sistemas de órganos

Las condiciones médicas se han relacionado con la acumulación de cobre en la enfermedad de Wilson:

Genética

La enfermedad de Wilson tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.

El gen de la enfermedad de Wilson ( ATP7B ) está en el cromosoma 13 (13q14.3) y se expresa principalmente en el hígado, los riñones y la placenta . El gen codifica una ATPasa de tipo P (enzima transportadora de cationes) que transporta el cobre a la bilis y lo incorpora a la ceruloplasmina . Las mutaciones se pueden detectar en el 90% de los casos. La mayoría (60%) son homocigotos para mutaciones de ATP7B (dos copias anormales) y el 30% tiene solo una copia anormal. El diez por ciento no tiene ninguna mutación detectable.

Aunque se han descrito 300 mutaciones de ATP7B , en la mayoría de las poblaciones los casos de enfermedad de Wilson se deben a un pequeño número de mutaciones específicas para esa población. Por ejemplo, en las poblaciones occidentales, la mutación H1069Q (reemplazo de una histidina por una glutamina en la posición 1069 de la proteína) está presente en el 37-63% de los casos, mientras que en China esta mutación es muy poco común y R778L ( arginina a leucina en 778 ) se encuentra con más frecuencia. Se sabe relativamente poco sobre el impacto relativo de varias mutaciones, aunque la mutación H1069Q parece predecir problemas de aparición tardía y predominantemente neurológicos, según algunos estudios. WilsonGen, un recurso completo con anotaciones clínicas, proporciona una clasificación clínica para las variantes según las pautas recientes de ACMG y AMP

Una variación normal en el gen PRNP puede modificar el curso de la enfermedad al retrasar la edad de inicio y afectar el tipo de síntomas que se desarrollan. Este gen produce proteína priónica , que está activa en el cerebro y otros tejidos y también parece estar involucrada en el transporte de cobre. Inicialmente se sospechó un papel del gen ApoE, pero no se pudo confirmar.

La afección se hereda con un patrón autosómico recesivo. Para heredarlo, ambos padres de un individuo deben ser portadores de un gen afectado. La mayoría no tiene antecedentes familiares de la afección. Las personas con un solo gen anormal se denominan portadores (heterocigotos) y pueden tener anomalías leves, pero insignificantes desde el punto de vista médico, del metabolismo del cobre.

La enfermedad de Wilson es la más común de un grupo de enfermedades hereditarias que causan una sobrecarga de cobre en el hígado. Todos pueden causar cirrosis a una edad temprana. Los otros miembros del grupo son la cirrosis infantil india (CCI), la cirrosis infantil tirolesa endémica y la toxicosis idiopática del cobre. Estos no están relacionados con mutaciones de ATP7B : por ejemplo, ICC se ha relacionado con mutaciones en el gen KRT8 y KRT18 .

Fisiopatología

Absorción y distribución normal del cobre. Cu = cobre, CP = ceruloplasmina , verde = ATP7B que transporta cobre.

El cuerpo necesita el cobre para una serie de funciones , principalmente como cofactor de varias enzimas como la ceruloplasmina, la citocromo c oxidasa , la dopamina β-hidroxilasa , la superóxido dismutasa y la tirosinasa .

El cobre ingresa al cuerpo a través del tracto digestivo . Una proteína transportadora en las células del intestino delgado , el transportador de membrana de cobre 1 (Ctr1; SLC31A1), transporta cobre dentro de las células, donde una parte se une a la metalotioneína y una parte es transportada por ATOX1 a un orgánulo conocido como red trans-Golgi . Aquí, en respuesta al aumento de las concentraciones de cobre, una enzima llamada ATP7A (proteína de Menkes) libera cobre en la vena porta al hígado. Las células del hígado también transportan la proteína CMT1, y la metalotioneína y ATOX1 la unen dentro de la célula, pero aquí es el ATP7B el que une el cobre con la ceruloplasmina y lo libera en el torrente sanguíneo, además de eliminar el exceso de cobre secretándolo en la bilis . Ambas funciones de ATP7B están alteradas en la enfermedad de Wilson. El cobre se acumula en el tejido hepático; La ceruloplasmina todavía se secreta, pero en una forma que carece de cobre (denominada apoceruloplasmina) y se degrada rápidamente en el torrente sanguíneo.

Cuando la cantidad de cobre en el hígado supera a las proteínas que normalmente lo unen, causa daño oxidativo a través de un proceso conocido como química de Fenton ; este daño eventualmente conduce a hepatitis crónica activa , fibrosis (depósito de tejido conectivo) y cirrosis . El hígado también libera cobre en el torrente sanguíneo que no está unido a la ceruloplasmina. Este cobre libre se precipita por todo el cuerpo, pero especialmente en los riñones, los ojos y el cerebro. En el cerebro, la mayor parte del cobre se deposita en los ganglios basales , particularmente en el putamen y el globo pálido (en conjunto, llamado núcleo lenticular ); estas áreas normalmente participan en la coordinación del movimiento, además de desempeñar un papel importante en procesos neurocognitivos como el procesamiento de estímulos y la regulación del estado de ánimo. El daño a estas áreas, nuevamente por la química de Fenton, produce los síntomas neuropsiquiátricos observados en la enfermedad de Wilson.

No está claro por qué la enfermedad de Wilson causa hemólisis, pero varias líneas de evidencia sugieren que un alto nivel de cobre libre (no unido a ceruloplasmina ) tiene un efecto directo sobre la oxidación de la hemoglobina o la inhibición de las enzimas que suministran energía en los glóbulos rojos. , o daño directo a la membrana celular .

Diagnóstico

Ubicación de los ganglios basales, la parte del cerebro afectada por la enfermedad de Wilson.

La enfermedad de Wilson puede sospecharse sobre la base de cualquiera de los síntomas mencionados anteriormente, o cuando se ha descubierto que un pariente cercano tiene la enfermedad de Wilson. La mayoría tiene pruebas de función hepática levemente anormales , como un nivel elevado de aspartato transaminasa , alanina transaminasa y bilirrubina . Si el daño hepático es significativo, la albúmina puede disminuir debido a la incapacidad de las células hepáticas dañadas para producir esta proteína; Asimismo, el tiempo de protrombina (una prueba de coagulación ) puede prolongarse ya que el hígado es incapaz de producir proteínas conocidas como factores de coagulación. Los niveles de fosfatasa alcalina son relativamente bajos en aquellos con insuficiencia hepática aguda relacionada con Wilson. Si hay síntomas neurológicos, generalmente se realiza una resonancia magnética (MRI) del cerebro; esto muestra hiperintensidades en la parte del cerebro llamada ganglios basales en la configuración T2 . La resonancia magnética también puede demostrar el patrón característico de la "cara del panda gigante" .

No existe una prueba totalmente confiable para la enfermedad de Wilson, pero los niveles de ceruloplasmina y cobre en la sangre, así como la cantidad de cobre excretado en la orina durante un período de 24 horas, se usan juntos para formar una impresión de la cantidad de cobre en el cuerpo. El estándar de oro, o la prueba más ideal, es una biopsia de hígado .

Ceruloplasmina

Ceruloplasmina

Los niveles de ceruloplasmina son anormalmente bajos (<0.2 g / L) en 80 a 95% de los casos. Sin embargo, puede estar presente en niveles normales en personas con inflamación continua, ya que es una proteína de fase aguda . La ceruloplasmina baja también se encuentra en la enfermedad de Menkes y la aceruloplasminemia , que están relacionadas, pero son mucho más raras que la enfermedad de Wilson.

La combinación de síntomas neurológicos, anillos de Kayser-Fleischer y un nivel bajo de ceruloplasmina se considera suficiente para el diagnóstico de la enfermedad de Wilson. En muchos casos, sin embargo, se necesitan más pruebas.

Cobre en suero y orina

El cobre sérico es bajo, lo que puede parecer paradójico dado que la enfermedad de Wilson es una enfermedad por exceso de cobre. Sin embargo, el 95% del cobre plasmático lo transporta la ceruloplasmina, que a menudo es baja en la enfermedad de Wilson. El cobre en la orina se eleva en la enfermedad de Wilson y se recolecta durante 24 horas en una botella con un revestimiento sin cobre. Los niveles superiores a 100 μg / 24 h (1,6 μmol / 24 h) confirman la enfermedad de Wilson, y los niveles superiores a 40 μg / 24 h (0,6 μmol / 24 h) son muy indicativos. Los niveles altos de cobre en la orina no son exclusivos de la enfermedad de Wilson; a veces se observan en la hepatitis autoinmune y en la colestasis (cualquier enfermedad que obstruya el flujo de bilis desde el hígado al intestino delgado).

En los niños, se puede usar la prueba de penicilamina . Se administra una dosis oral de 500 mg de penicilamina y se recolecta orina durante 24 horas. Si contiene más de 1600 μg (25 μmol), es un indicador confiable de la enfermedad de Wilson. Esta prueba no ha sido validada en adultos.

Biopsia hepatica

Una vez que otras investigaciones han indicado la enfermedad de Wilson, la prueba ideal es la extracción de una pequeña cantidad de tejido hepático mediante una biopsia hepática . Esto se evalúa microscópicamente para determinar el grado de esteatosis y cirrosis , y la histoquímica y la cuantificación del cobre se utilizan para medir la gravedad de la acumulación de cobre. Un nivel de 250  μg de cobre por gramo de tejido hepático seco confirma la enfermedad de Wilson. Ocasionalmente, se encuentran niveles más bajos de cobre; en ese caso, la combinación de los hallazgos de la biopsia con todas las demás pruebas aún podría conducir a un diagnóstico formal de Wilson.

En las primeras etapas de la enfermedad, la biopsia generalmente muestra esteatosis (depósito de material graso), aumento de glucógeno en el núcleo y áreas de necrosis (muerte celular). En la enfermedad más avanzada, los cambios observados son bastante similares a los observados en la hepatitis autoinmune, como la infiltración por células inflamatorias , la necrosis fragmentada y la fibrosis (tejido cicatricial). En la enfermedad avanzada, finalmente, la cirrosis es el hallazgo principal. En la insuficiencia hepática aguda, se observa degeneración de las células hepáticas y colapso de la arquitectura del tejido hepático, típicamente en un contexto de cambios cirróticos. Los métodos histoquímicos para detectar el cobre son inconsistentes y poco fiables, y por sí solos se consideran insuficientes para establecer un diagnóstico.

Prueba genética

Se puede realizar un análisis de mutación del gen ATP7B , así como de otros genes relacionados con la acumulación de cobre en el hígado. Una vez que se confirma una mutación, es posible evaluar a los miembros de la familia para detectar la enfermedad como parte del asesoramiento familiar de genética clínica . Es importante seguir las distribuciones regionales de genes asociados con la enfermedad de Wilson, ya que esto puede ayudar a los médicos a diseñar estrategias de detección adecuadas. Dado que las mutaciones del gen WD varían entre poblaciones, la investigación y las pruebas genéticas realizadas en países como los EE. UU. O el Reino Unido pueden plantear problemas, ya que tienden a tener poblaciones más mixtas.

Tratamiento

Dieta

En general, se recomienda una dieta baja en alimentos que contengan cobre, evitando los hongos , nueces , chocolate , frutos secos , hígado, semillas de sésamo y aceite de sésamo y mariscos .

Medicamento

Hay tratamientos médicos disponibles para la enfermedad de Wilson. Algunos aumentan la eliminación de cobre del cuerpo, mientras que otros impiden la absorción de cobre de la dieta.

Generalmente, la penicilamina es el primer tratamiento que se usa. Esto se une al cobre ( quelación ) y conduce a la excreción de cobre en la orina. Por lo tanto, se puede controlar la cantidad de cobre en la orina para garantizar que se tome una dosis suficientemente alta. La penicilamina no está exenta de problemas: aproximadamente el 20% experimenta un efecto secundario o una complicación del tratamiento con penicilamina, como el lupus inducido por fármacos (que causa dolores en las articulaciones y una erupción cutánea) o miastenia (una afección nerviosa que produce debilidad muscular). En aquellos que presentaron síntomas neurológicos, casi la mitad experimenta un empeoramiento paradójico en sus síntomas. Si bien este fenómeno se observa en otros tratamientos para la enfermedad de Wilson, generalmente se toma como una indicación para suspender la penicilamina y comenzar un tratamiento de segunda línea. En cambio, las personas intolerantes a la penicilamina pueden comenzar con clorhidrato de trientina , que también tiene propiedades quelantes. Algunos recomiendan la trientina como tratamiento de primera línea, pero la experiencia con la penicilamina es más amplia. Otro agente, bajo investigación clínica por Wilson Therapeutics , con actividad conocida en la enfermedad de Wilson es el tetratiomolibdato . Esto se considera experimental, aunque algunos estudios han demostrado un efecto beneficioso.

Una vez que todos los resultados hayan vuelto a la normalidad, se puede usar zinc (generalmente en forma de una prescripción de acetato de zinc llamada Galzin) en lugar de quelantes para mantener niveles estables de cobre en el cuerpo. El zinc estimula la metalotioneína , una proteína en las células intestinales que se une al cobre e impide su absorción y transporte al hígado. La terapia con zinc se continúa a menos que los síntomas reaparezcan o si aumenta la excreción urinaria de cobre.

En casos raros en los que ninguno de los tratamientos orales es eficaz, especialmente en enfermedades neurológicas graves, ocasionalmente es necesario dimercaprol (anti-Lewisita británico). Este tratamiento se inyecta por vía intramuscular (en un músculo) cada pocas semanas y tiene efectos secundarios desagradables como dolor.

Las personas que son asintomáticas (por ejemplo, aquellas diagnosticadas a través de exámenes familiares o solo como resultado de resultados anormales de las pruebas) generalmente son tratadas, ya que la acumulación de cobre puede causar daños a largo plazo en el futuro. No está claro si es mejor tratar a estas personas con penicilamina o acetato de zinc.

Terapias físicas y ocupacionales

La fisioterapia y la terapia ocupacional son beneficiosas para los pacientes con la forma neurológica de la enfermedad. El tratamiento de quelación de cobre puede tardar hasta seis meses en comenzar a funcionar, y estas terapias pueden ayudar a sobrellevar la ataxia , la distonía y los temblores, así como a prevenir el desarrollo de contracturas que pueden resultar de la distonía.

Trasplante

El trasplante de hígado es una cura eficaz para la enfermedad de Wilson, pero se usa solo en situaciones particulares debido a los riesgos y complicaciones asociados con el procedimiento. Se utiliza principalmente en personas con insuficiencia hepática fulminante que no responden al tratamiento médico o en personas con enfermedad hepática crónica avanzada. El trasplante de hígado se evita en enfermedades neuropsiquiátricas graves, en las que no se ha demostrado su beneficio.

Pronóstico

Si no se trata, la enfermedad de Wilson tiende a empeorar progresivamente y eventualmente es fatal. Con la detección y el tratamiento tempranos, la mayoría de los afectados pueden llevar una vida relativamente normal. El daño hepático y neurológico que ocurre antes del tratamiento puede mejorar, pero a menudo es permanente.

Historia

La enfermedad lleva el nombre del médico británico Samuel Alexander Kinnier Wilson (1878-1937), un neurólogo que describió la afección, incluidos los cambios patológicos en el cerebro y el hígado, en 1912. El trabajo de Wilson había sido precedido por, y se basó en, informes del neurólogo alemán Carl Westphal (en 1883), quien lo denominó "pseudoesclerosis"; por el neurólogo británico William Gowers (en 1888); por el neuropatólogo finlandés Ernst Alexander Homén (en 1889–1892), quien señaló la naturaleza hereditaria de la enfermedad; y por Adolph Strümpell (en 1898), quien notó cirrosis hepática. El neuropatólogo John Nathaniel Cumings estableció el vínculo con la acumulación de cobre tanto en el hígado como en el cerebro en 1948. La aparición de hemólisis se observó en 1967.

En 1951, Cumings y el neurólogo neozelandés Derek Denny-Brown , que trabajaba en los Estados Unidos, informaron simultáneamente del primer tratamiento eficaz, utilizando un quelante de metales británico anti-Lewisita . Este tratamiento tuvo que inyectarse pero fue una de las primeras terapias disponibles en el campo de la neurología, un campo que clásicamente se podía observar y diagnosticar pero que tenía pocos tratamientos que ofrecer. El primer agente quelante oral eficaz, la penicilamina , fue descubierto en 1956 por el neurólogo británico John Walshe. En 1982, Walshe también introdujo la trientina y fue el primero en desarrollar tetratiomolibdato para uso clínico. La terapia con acetato de zinc hizo su aparición inicialmente en los Países Bajos, donde los médicos Schouwink y Hoogenraad la usaron en 1961 y en la década de 1970, respectivamente, pero fue desarrollada más tarde por Brewer y sus colegas de la Universidad de Michigan .

La base genética de la enfermedad de Wilson y su vínculo con las mutaciones de ATP7B fue aclarada por varios grupos de investigación en los años ochenta y noventa.

Otros animales

La acumulación hereditaria de cobre se ha descrito en Bedlington Terriers , donde generalmente solo afecta al hígado. Se debe a mutaciones en el gen COMMD1 (o MURR1 ). A pesar de estos hallazgos, las mutaciones COMMD1 no pudieron detectarse en humanos con estados de acumulación de cobre no Wilsonianos (como la cirrosis infantil india ) para explicar su origen genético.

Ver también

Referencias

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos