Canal de calcio dependiente de voltaje - Voltage-gated calcium channel

Los canales de calcio dependientes de voltaje ( VGCC ), también conocidos como canales de calcio dependientes de voltaje ( VDCC ), son un grupo de canales iónicos dependientes de voltaje que se encuentran en la membrana de las células excitables ( p . Ej. , Músculos , células gliales , neuronas , etc.) con una permeabilidad al ion calcio Ca ²⁺ . Estos canales son ligeramente permeables a los iones de sodio , por lo que también se denominan canales de Ca ²⁺ -Na ⁺ , pero su permeabilidad al calcio es aproximadamente 1000 veces mayor que al sodio en condiciones fisiológicas normales.

En el potencial de membrana fisiológico o en reposo , los VGCC normalmente están cerrados. Se activan ( es decir, se abren) a potenciales de membrana despolarizados y esta es la fuente del epíteto "dependiente de voltaje" . La concentración de calcio ( iones Ca ²⁺ ) es normalmente varios miles de veces mayor fuera de la célula que dentro. La activación de VGCC particulares permite un influjo de Ca ²⁺ en la célula, lo que, según el tipo de célula, da como resultado la activación de canales de potasio sensibles al calcio , contracción muscular , excitación de neuronas, regulación positiva de la expresión génica o liberación de hormonas. o neurotransmisores .

VGCCs han sido inmunolocalizado en la zona glomerular de humano normal y hiperplásico adrenal , así como en la aldosterona -producir adenomas (APA), y en los últimos VGCCs de tipo T se correlacionaban con los niveles de aldosterona en plasma de pacientes. La activación excesiva de los VGCC es un componente importante de la excitotoxicidad , ya que los niveles muy elevados de calcio intracelular activan enzimas que, en niveles suficientemente altos, pueden degradar las estructuras celulares esenciales.

Estructura

Los canales de calcio dependientes de voltaje se forman como un complejo de varias subunidades diferentes: α ₁ , α ₂ δ, β _1-4 y γ. La subunidad α ₁ forma el poro conductor de iones, mientras que las subunidades asociadas tienen varias funciones, incluida la modulación de la puerta.

Subunidades de canal

Hay varios tipos diferentes de canales de calcio activados por alto voltaje (HVGCC). Son estructuralmente homólogos entre diversos tipos; todos son similares, pero no idénticos estructuralmente. En el laboratorio, es posible diferenciarlos estudiando sus roles fisiológicos y / o inhibición por toxinas específicas . Los canales de calcio de alta voltaje incluye el neural canal de tipo N bloqueado por ω- conotoxina GVIA, el canal de tipo R (R representa R esistant a los otros bloqueadores y toxinas, excepto SNX-482 ) que participan en los procesos mal definidos en el cerebro , el canal de tipo P / Q estrechamente relacionado bloqueado por ω- agatoxinas , y los canales de tipo L sensibles a dihidropiridina responsables del acoplamiento de excitación-contracción del músculo esquelético , liso y cardíaco y de la secreción hormonal en las células endocrinas.

Se pueden encontrar referencias para la tabla en Dunlap, Luebke y Turner (1995).

Subunidad α ₁

El poro de la subunidad α ₁ (~ 190 kDa en masa molecular) es la subunidad primaria necesaria para el funcionamiento del canal en el HVGCC y consta de los cuatro dominios I-IV homólogos característicos que contienen seis hélices α transmembrana cada uno. La subunidad α ₁ forma el poro selectivo de Ca ²⁺ , que contiene la maquinaria de detección de voltaje y los sitios de unión del fármaco / toxina. Un total de diez subunidades α ₁ que se han identificado en humanos: la subunidad α ₁ contiene 4 dominios homólogos (etiquetados I-IV), cada uno de los cuales contiene 6 hélices transmembrana (S1-S6). Esta disposición es análoga a un homo-tetramer formado por subunidades de un solo dominio de canales de potasio activados por voltaje (que también contienen cada uno 6 hélices TM). La arquitectura de 4 dominios (y varios sitios reguladores clave, como la mano EF y el dominio IQ en el extremo C) también es compartida por los canales de sodio activados por voltaje, que se cree que están relacionados evolutivamente con los VGCC. Las hélices transmembrana de los 4 dominios se alinean para formar el canal propiamente dicho; Se cree que las hélices S5 y S6 recubren la superficie interna de los poros, mientras que las hélices S1–4 desempeñan funciones en la detección de voltaje y de activación (S4 en particular). Los VGCC están sujetos a una inactivación rápida, que se cree que consta de 2 componentes: dependientes de voltaje (VGI) y dependientes de calcio (CGI). Estos se distinguen por utilizar Ba ²⁺ o Ca ²⁺ como portador de carga en la solución de grabación externa ( in vitro ). El componente CGI se atribuye a la unión de la proteína de señalización de unión a Ca ²⁺ calmodulina (CaM) a al menos 1 sitio en el canal, ya que los mutantes CaM nulos de Ca ²⁺ anulan la CGI en los canales de tipo L. No todos los canales exhiben las mismas propiedades reguladoras y los detalles específicos de estos mecanismos aún se desconocen en gran medida.

Subunidad α ₂ δ

El gen α ₂ δ forma dos subunidades: α ₂ y δ (ambas son producto del mismo gen). Están unidos entre sí mediante un enlace disulfuro y tienen un peso molecular combinado de 170 kDa. La α ₂ es la subunidad glicosilada extracelular que más interactúa con la subunidad α ₁ . La subunidad δ tiene una sola región transmembrana con una porción intracelular corta, que sirve para anclar la proteína en la membrana plasmática. Hay 4 genes α ₂ δ:

• CACNA2D1 ( CACNA2D1 ),
• CACNA2D2 ( CACNA2D2 ),
• ( CACNA2D3 ),
• ( CACNA2D4 ).

La coexpresión de α ₂ δ mejora el nivel de expresión de la subunidad α ₁ y provoca un aumento en la amplitud de la corriente, una cinética de activación e inactivación más rápida y un cambio hiperpolarizante en la dependencia del voltaje de la inactivación. Algunos de estos efectos se observan en ausencia de la subunidad beta, mientras que, en otros casos, se requiere la coexpresión de beta.

Las subunidades α ₂ δ-1 y α ₂ δ-2 son el sitio de unión de los gabapentinoides . Esta clase de medicamentos incluye dos medicamentos anticonvulsivos, gabapentina (Neurontin) y pregabalina (Lyrica), que también encuentran uso en el tratamiento del dolor neuropático crónico. La subunidad α ₂ δ también es un sitio de unión del depresor central y ansiolítico fenibut , además de acciones en otros objetivos.

Subunidad β

La subunidad β intracelular (55 kDa) es una proteína intracelular similar a MAGUK (guanilato quinasa asociada a membrana) que contiene un dominio guanilato quinasa (GK) y un dominio SH3 (homología 3 de src). El dominio guanilato quinasa de la subunidad β se une al bucle citoplásmico de la subunidad α ₁ I-II y regula la actividad de HVGCC. Hay cuatro genes conocidos para la subunidad β:

• CACNB1 ( CACNB1 ),
• CACNB2 ( CACNB2 ),
• CACNB3 ( CACNB3 ),
• CACNB4 ( CACNB4 ).

Se plantea la hipótesis de que la subunidad β citosólica tiene un papel importante en la estabilización de la conformación de la subunidad α ₁ final y la entrega a la membrana celular por su capacidad para enmascarar una señal de retención del retículo endoplásmico en la subunidad α ₁ . El freno de retención endoplásmico está contenido en el bucle I-II en la subunidad α ₁ que se enmascara cuando la subunidad β se une. Por lo tanto, la subunidad β funciona inicialmente para regular la densidad de corriente controlando la cantidad de subunidad α ₁ expresada en la membrana celular.

Además de esta función de tráfico, la subunidad β tiene las funciones importantes añadidas de regular la cinética de activación e inactivación e hiperpolarizar la dependencia del voltaje para la activación del poro de la subunidad α ₁ , de modo que pase más corriente por despolarizaciones más pequeñas . La subunidad β tiene efectos sobre la cinética de la α ₁ C cardíaca en los ovocitos de Xenopus laevis coexpresados ​​con las subunidades β. La subunidad β actúa como un modulador importante de las propiedades electrofisiológicas del canal.

Hasta hace muy poco, la interacción entre una región de 18 aminoácidos altamente conservada en el enlazador intracelular de la subunidad α1 entre los dominios I y II (el dominio de interacción alfa, AID) y una región en el dominio GK de la subunidad β (enlace del dominio de interacción alfa Pocket) se pensó que era el único responsable de los efectos reguladores de la subunidad β. Recientemente, se ha descubierto que el dominio SH3 de la subunidad β también proporciona efectos reguladores adicionales sobre la función del canal, lo que abre la posibilidad de que la subunidad β tenga múltiples interacciones reguladoras con el poro de la subunidad α ₁ . Además, la secuencia AID no parece contener una señal de retención del retículo endoplásmico, y esta puede estar ubicada en otras regiones del enlazador de la subunidad α ₁ I-II .

Subunidad γ

Se sabe que la subunidad γ1 está asociada con los complejos VGCC del músculo esquelético, pero la evidencia no es concluyente con respecto a otros subtipos de canales de calcio. La glicoproteína de la subunidad γ1 (33 kDa) está compuesta por cuatro hélices transmembrana. La subunidad γ1 no afecta el tráfico y, en su mayor parte, no es necesaria para regular el complejo de canales. Sin embargo, γ ₂ , γ ₃ , γ ₄ y γ ₈ también están asociados con los receptores de glutamato AMPA.

Hay 8 genes para las subunidades gamma:

• γ1 ( CACNG1 ),
• γ2 ( CACNG2 ),
• γ3 ( CACNG3 ),
• γ4 ( CACNG4 ),
• ( CACNG5 ),
• ( CACNG6 ),
• ( CACNG7 ) y
• ( CACNG8 ).

Fisiología muscular

Cuando una célula de músculo liso se despolariza, provoca la apertura de los canales de calcio activados por voltaje (tipo L). La despolarización puede producirse por estiramiento de la célula, agonista que se une a su receptor acoplado a proteína G ( GPCR ) o estimulación del sistema nervioso autónomo . La apertura del canal de calcio de tipo L provoca la entrada de Ca ²⁺ extracelular , que luego se une a la calmodulina . La molécula de calmodulina activada activa la quinasa de cadena ligera de miosina (MLCK), que fosforila la miosina en filamentos gruesos . La miosina fosforilada puede formar puentes cruzados con filamentos delgados de actina y la fibra del músculo liso (es decir, la célula) se contrae mediante el mecanismo de filamento deslizante . (Consulte la referencia para obtener una ilustración de la cascada de señalización que involucra los canales de calcio de tipo L en el músculo liso).

Los canales de calcio de tipo L también están enriquecidos en los túbulos T de las células del músculo estriado , es decir, miofibras cardíacas y esqueléticas . Cuando estas células se despolarizan, los canales de calcio de tipo L se abren como en el músculo liso. En el músculo esquelético, la apertura real del canal, que está conectado mecánicamente a un canal de liberación de calcio (también conocido como receptor de rianodina o RYR) en el retículo sarcoplásmico (SR), provoca la apertura del RYR. En el músculo cardíaco , la apertura del canal de calcio tipo L permite la entrada de calcio en la célula. El calcio se une a los canales de liberación de calcio (RYR) en el SR, abriéndolos; este fenómeno se denomina " liberación de calcio inducida por calcio " o CICR. Independientemente de cómo se abran los RYR, ya sea mediante compuerta mecánica o CICR, el Ca ²⁺ se libera del SR y es capaz de unirse a la troponina C en los filamentos de actina. Luego, los músculos se contraen a través del mecanismo de filamento deslizante, lo que provoca el acortamiento de los sarcómeros y la contracción muscular.

Cambios en la expresión durante el desarrollo.

Temprano en desarrollo, existe una alta cantidad de expresión de los canales de calcio de tipo T . Durante la maduración del sistema nervioso, la expresión de corrientes de tipo N o L se vuelve más prominente. Como resultado, las neuronas maduras expresan más canales de calcio que solo se activarán cuando la célula se despolarice significativamente . Los diferentes niveles de expresión de los canales activados por bajo voltaje (LVA) y los activados por alto voltaje (HVA) también pueden desempeñar un papel importante en la diferenciación neuronal . En el desarrollo de las neuronas espinales de Xenopus, los canales de calcio de LVA transportan un calcio transitorio espontáneo que puede ser necesario para que la neurona adopte un fenotipo GABAérgico y procese la excrecencia .

Significación clínica

Los anticuerpos contra los canales de calcio dependientes de voltaje están asociados con el síndrome miasténico de Lambert-Eaton y también se han relacionado con la degeneración cerebelosa paraneoplásica .

Los canales de calcio dependientes de voltaje también se asocian con hipertermia maligna y síndrome de Timothy .

Las mutaciones del gen CACNA1C , con un polimorfismo de un solo nucleótido en el tercer intrón del gen Cav1.2, se asocian con una variante del síndrome de QT largo llamado síndrome de Timothy y también con el síndrome de Brugada . Los análisis genéticos a gran escala han demostrado la posibilidad de que CACNA1C esté asociado con el trastorno bipolar y, posteriormente, también con la esquizofrenia . Además, un alelo de riesgo CACNA1C se ha asociado con una interrupción en la conectividad cerebral en pacientes con trastorno bipolar, mientras que no, o solo en un grado menor, en sus parientes no afectados o controles sanos.

Ver también

• Receptores de glutamato
• Receptor de trifosfato de inositol
• Canales de iones
• Receptores NMDA

Referencias

enlaces externos

• "Canales de iones activados por voltaje" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
• Canales de calcio + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .