Versicano - Versican
Versican es un proteoglicano de matriz extracelular grande que está presente en una variedad de tejidos humanos. Está codificado por el gen VCAN .
Versican es un proteoglicano de condroitín sulfato grande con una masa molecular aparente de más de 1000 kDa. En 1989, Zimmermann y Ruoslahti clonaron y secuenciaron la proteína central del proteoglicano sulfato de condroitina de fibroblasto. Lo designaron versican en reconocimiento a su estructura modular versátil.
Versican pertenece a la familia de las proteínas lecticanas , con agrecano (abundante en el cartílago ), brevicano y neurocano (proteoglicanos del sistema nervioso) como otros miembros. Versican también se conoce como proteína central de condroitín sulfato proteoglicano 2 o condroitín sulfato proteoglicano 2 (CSPG2) y PG-M.
Estructura
Estos proteoglicanos comparten regiones de unión globulares N-terminal , C-terminal y glicosaminoglicanos (GAG) homólogas .
El dominio globular N-terminal (G1) consta de un bucle similar a Ig y dos módulos de enlace, y tiene propiedades de unión a hialuronano (HA).
Versican se presenta en 5 isoformas: V0, V1, V2, V3, V4. El dominio central de versican V0 contiene los dominios GAG-α y GAG-β. Las isoformas V1 tienen el dominio GAG-β, V2 tiene el dominio GAG-α, V3 carece de dominios de unión a GAG y V4 tiene una parte del dominio GAG-β. Los GAG, que se componen de unidades de disacáridos repetidos, contribuyen a la carga negativa y muchas otras propiedades de los proteoglicanos.
El dominio globular C-terminal (G3) consta de una o dos repeticiones del factor de crecimiento epidérmico (EGF), un dominio de lectina de tipo C y un dominio similar a la proteína reguladora del complemento (CRP). El dominio C-terminal se une a una variedad de ligandos en ECM que contribuyen significativamente a las funciones de los lecticans.
Función
Se ha estudiado ampliamente el papel del versicano en la adhesión, migración y proliferación celular . Versican a menudo se considera una molécula anti-adherencia. Teniendo en cuenta el gran tamaño (> 1000 kDa) y la capacidad de hidratación del versican, es posible que la interacción de las integrinas (gran familia de moléculas de adhesión celular) con sus receptores de superficie celular se vea obstaculizada estéricamente.
La expresión del versicano se observa en varios tejidos adultos, como los vasos sanguíneos, la piel y el corazón en desarrollo. Las células del músculo liso de los vasos sanguíneos, las células epiteliales de la piel y las células del sistema nervioso central y periférico son algunos ejemplos de tipos de células que se expresan fisiológicamente versican. Versican está involucrado en el desarrollo, guiando la migración de células embrionarias importante en la formación del corazón y delineando el camino para la migración de células de la cresta neural.
N-terminal
El N-terminal de versican tiene un papel importante en el mantenimiento de la integridad del ECM al interactuar con hialuronano. También se han estudiado sus interacciones con la proteína de enlace.
Región de unión de glucosaminoglicanos
El dominio central de Versican está decorado con glicosaminoglicanos. La diversidad estructural y funcional de Versican aumenta por las variaciones en los patrones de sulfatación de GAG y el tipo de cadenas de GAG unidas a la proteína central. Hay un solo gen versicano, sin embargo, el corte y empalme alternativo de su ARNm produce 4 isoformas versican distintas que difieren en su número potencial de cadenas GAG. Todas las isoformas tienen dominios homólogos N-terminal (unión a HA) y C-terminal (tipo lectina). El dominio central del versicano V0 contiene los dominios GAG-α y GAG-β. Las isoformas V1 tienen el dominio GAG-β, V2 tiene el dominio GAG-α y V3 carece de cualquier dominio de unión GAG y solo consta de los dominios globulares N-terminal y C-terminal. Se sabe que las isoformas se expresan diferencialmente en diferentes tipos de tejidos. Aún no se ha determinado la importancia biológica del empalme alternativo.
Debido a sus grupos carboxilo o sulfatos cargados negativamente, las cadenas de sulfato de condroitina son atraídas por varias moléculas cargadas positivamente, como ciertos factores de crecimiento, citocinas y quimiocinas. Esta interacción en la matriz extracelular o en la superficie celular es importante en la formación de gradientes inmovilizados de estos factores, su protección frente a la escisión proteolítica y su presentación a receptores específicos de la superficie celular. La unión del versicano con las moléculas de adhesión de leucocitos L-selectina, P-selectina y CD44 también está mediada por la interacción de las cadenas CS del versicano con el dominio de unión a carbohidratos de estas moléculas. Tanto CD44 como L-selectina se han implicado en el tráfico de leucocitos. También se ha examinado la capacidad del versicano para unirse a un gran panel de quimiocinas y las consecuencias biológicas de dicha unión. Versican puede unirse a quimiocinas específicas a través de sus cadenas CS y esta interacción regula negativamente la función de las quimiocinas. Recientemente, a la luz de los resultados de que las isoformas V1 y V2 de versican tienen efectos opuestos sobre la proliferación celular, el dominio de glicosaminoglicano GAG-β se ha implicado en la proliferación celular potenciada por versican y la reducción de la apoptosis celular inducida por versican.
C-terminal
El C-terminal de Versican interactúa con una variedad de moléculas en la matriz. Una familia importante de ligandos es la familia de la tenascina . Por ejemplo, el dominio C-lectina del versicano interactúa con tenascina R a través de su dominio de repetición 3-5 de fibronectina tipo III (FnIII) de una manera dependiente del calcio, in vivo . Los diferentes dominios de tenascina interactúan con una amplia gama de receptores celulares, incluidas las integrinas, las moléculas de adhesión celular y los miembros de las familias de proteoglicanos sindecano y glipicano. El dominio C-terminal de Versican interactúa con la fibulina-2 , una proteína cuya expresión está asociada con la del versican en el corazón en desarrollo. El dominio EGF del C-terminal de versican también se une a la molécula receptora de EGF in vivo .
Significación clínica
Versican es un factor clave en la inflamación a través de interacciones con moléculas de adhesión en las superficies de leucocitos inflamatorios e interacciones con quimiocinas que participan en el reclutamiento de células inflamatorias.
En el sistema nervioso central adulto, el versicano se encuentra en las redes perineuronales , donde puede estabilizar las conexiones sinápticas. Versican también puede inhibir la regeneración del sistema nervioso y el crecimiento axonal después de una lesión en el sistema nervioso central.
Cáncer y metástasis
El aumento de la expresión de versicano se observa a menudo en el crecimiento de tumores en tejidos como mama, cerebro, ovario, tracto gastrointestinal, próstata y melanoma , sarcoma y mesotelioma peritoneal . Una quinta isoforma de versicano, V4, que es similar a V1 pero con una región beta-GAG acortada, está presente y aumentada en el cáncer de mama humano .
Versican es necesario para que el carcinoma de pulmón de Lewis en ratones metastatice a pulmón, hígado y glándulas suprarrenales, actuando a través de TLR2 para activar las células mieloides y producir TNF-alfa .
Trastornos pulmonares
Versican aumenta en la matriz extracelular tisular cambiante en los trastornos pulmonares inflamatorios como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), el asma y el síndrome de bronquiolitis obliterante (BOS). Las células ( miofibroblastos , macrófagos y otras células inflamatorias) pueden migrar más fácilmente a través de la matriz extracelular que tiene un mayor contenido de versican.
Trastornos de la piel
Los depósitos de versican no están presentes en la piel normal, pero se encuentran en la dermis reticular durante la formación de cicatrices queloides , una afección en la que la formación de cicatrices se descontrola y se produce un crecimiento excesivo de tejido cutáneo en el lugar de la herida .
Interacciones
Se ha demostrado que Versican interactúa con hialuronano y una proteína de enlace (proteína 1 de enlace de hialuronano y proteoglicano; HAPLN1 ).
Referencias
Otras lecturas
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Versican identificado como un objetivo directo de miR-126a-5p que induce el acortamiento de los telómeros, la senescencia y el activador de la vía del factor nuclear κB (NF-κB)
enlaces externos
- La entrada de GeneReviews / NCBI / NIH / UW sobre la vitreorretinopatía relacionada con VCAN incluye: degeneración vitreorretiniana de Wagner (síndrome de Wagner), vitreorretinopatía erosiva (ERVR)
- Versicans en los títulos de materias médicas (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .