Metaboloma tumoral - Tumor metabolome
El estudio del metabolismo tumoral , también conocido como metaboloma tumoral, describe los diferentes cambios metabólicos característicos de las células tumorales . Los atributos característicos del metaboloma tumoral son una alta actividad enzimática glucolítica , la expresión de la isoenzima piruvato quinasa tipo M2, una mayor canalización de carbonos de glucosa en procesos sintéticos, como la síntesis de ácidos nucleicos , aminoácidos y fosfolípidos , una alta tasa de pirimidina y purina. síntesis de novo, baja proporción de trifosfato de adenosina y trifosfato de guanosina a trifosfato de citidina y trifosfato de uridina , niveles bajos de monofosfato de adenosina , altas capacidades glutaminolíticas , liberación de sustancias inmunosupresoras y dependencia de metionina .
Aunque el vínculo entre el cáncer y el metabolismo se observó en los primeros días de la investigación del cáncer por Otto Heinrich Warburg , que también se conoce como hipótesis de Warburg , no se llevaron a cabo muchas investigaciones sustanciales hasta finales de la década de 1990 debido a la falta de modelos de tumores in vitro . y la dificultad para crear ambientes que carezcan de oxígeno. Investigaciones recientes han revelado que la reprogramación metabólica se produce como consecuencia de mutaciones en los genes del cáncer y alteraciones en la señalización celular. Por lo tanto, la alteración del metabolismo celular y energético se ha sugerido como uno de los sellos distintivos del cáncer .
Efecto Warburg y glucólisis
Una gran cantidad de glucólisis aeróbica (también conocida como efecto Warburg ) distingue a las células cancerosas de las células normales. La conversión de glucosa en lactato en lugar de metabolizarla en las mitocondrias a través de la fosforilación oxidativa (que también puede ocurrir en células normales hipóxicas) persiste en el tumor maligno a pesar de la presencia de oxígeno. Este proceso normalmente inhibe la glucólisis, que también se conoce como efecto Pasteur . Una de las razones por las que se observa es por el mal funcionamiento de las mitocondrias. Aunque la producción de ATP por glucólisis puede ser más rápida que por fosforilación oxidativa, es mucho menos eficiente en términos de ATP generado por unidad de glucosa consumida. En lugar de oxidar la glucosa para la producción de ATP, la glucosa en las células cancerosas tiende a usarse para procesos anabólicos, como la producción de ribosa, la glicosilación de proteínas y la síntesis de serina. Por lo tanto, este cambio exige que las células tumorales implementen una tasa anormalmente alta de absorción de glucosa para satisfacer sus crecientes necesidades.
A medida que las células neoplásicas se acumulan en masas multicelulares tridimensionales, los niveles bajos de nutrientes y oxígeno locales desencadenan el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos en la neoplasia . La neovasculatura imperfecta en el lecho tumoral está mal formada y es ineficaz. Por tanto, provoca estrés nutricional e hipóxico (o un estado de hipoxia ). En este sentido, las células cancerosas y las células estromales pueden reciclar simbióticamente y maximizar el uso de nutrientes. La adaptación hipóxica de las células cancerosas es esencial para la supervivencia y progresión de un tumor. Además de los cambios autónomos de las células que impulsan la proliferación de una célula cancerosa y contribuyen a la tumorigénesis, también se ha observado que las alteraciones en el metabolismo del organismo completo, como la obesidad, están asociadas con mayores riesgos de una variedad de cánceres.
Papel de la vía de señalización en el metabolismo del cáncer
La proteína AKT1 (también conocida como proteína quinasa B o PKB) en la vía PI3K / AKT / mTOR es un impulsor importante del fenotipo glicolítico del tumor y estimula la generación de ATP. AKT1 estimula la glucólisis al aumentar la expresión y la translocación de la membrana de los transportadores de glucosa y al fosforilar enzimas glucolíticas clave, como la hexoquinasa y la fosfofructoquinasa 2 . Esto conduce a la inhibición de los factores de transcripción de la subfamilia O de la caja forkhead, lo que conduce al aumento de la capacidad glucolítica. La mTOR activada estimula la biosíntesis de proteínas y lípidos y el crecimiento celular en respuesta a condiciones suficientes de nutrientes y energía y, a menudo, se activa constitutivamente durante la tumorigénesis. mTOR estimula directamente la traducción del ARNm y la biogénesis del ribosoma, y provoca indirectamente otros cambios metabólicos al activar factores de transcripción como el factor 1 inducible por hipoxia ( HIF1A ). Los posteriores cambios metabólicos dependientes de HIF1 son un determinante principal del fenotipo glucolítico aguas abajo de PI3K, AKT1 y mTOR.
Papel del supresor de tumores y los oncogenes
Además de ser un gen supresor de tumores general , p53 también juega un papel importante en la regulación del metabolismo. p53 activa la hexoquinasa 2 (HK2) que convierte la glucosa en glucosa-6-fosfato (G6P) que entra en la glucólisis para producir ATP o entra en la vía de las pentosas fosfato (PPP) . Por lo tanto, apoya la biosíntesis macromolecular al producir un potencial reductor en forma de fosfato de dinucleótido de nicotinamida y adenina reducido (NADPH) y / o ribosa que se utilizan para la síntesis de nucleótidos. p53 inhibe la vía glucolítica regulando positivamente la expresión del regulador de glucólisis y apoptosis inducida por TP53. El p53 de tipo salvaje apoya la expresión de PTEN (gen) , que inhibe la vía PI3K, suprimiendo así la glucólisis. POU2F1 también coopera con p53 en la regulación del equilibrio entre el metabolismo oxidativo y glucolítico. Proporciona resistencia al estrés oxidativo que regularía un conjunto de genes que aumentan el metabolismo de la glucosa y reducen la respiración mitocondrial. Esto proporcionará una fuerza adicional cuando se pierda el p53. Ras mutado también mejora la glucólisis, en parte mediante el aumento de la actividad de Myc y factores inducibles por hipoxia . Aunque HIF-1 inhibe Myc, HIF-2 activa Myc provocando la multiplicidad de células tumorales.
Ciclo de TCA en el metabolismo del cáncer
Se encuentran mutaciones en la fumarato hidratasa entre pacientes que padecen cáncer de riñón y mutaciones en la succinato deshidrogenasa en pacientes con feocromocitoma y paragangliomas . Estas mutaciones provocan una interrupción del ciclo del TCA con la acumulación de fumarato o succinato, los cuales pueden inhibir las dioxigenasas o prolil hidrolasas que median en la degradación de las proteínas HIF. HIF-1 podría elevarse en condiciones aeróbicas aguas abajo de PI3K activada, que estimula la síntesis de HIF-1. La pérdida del supresor de tumores VHL en el cáncer de riñón también estabiliza al HIF-1, lo que le permite activar genes glucolíticos, que normalmente son activados por HIF-1 en condiciones hipóxicas. HIF1 luego activaría la piruvato deshidrogenasa quinasa (PDK), que inactiva el complejo de piruvato deshidrogenasa mitocondrial. Reduce el flujo de piruvato derivado de glucosa hacia el ácido tricarboxílico ( ciclo del ácido cítrico o ciclo de TCA). Esta reducción en el flujo de piruvato en el ciclo de TCA disminuye la tasa de fosforilación oxidativa y el consumo de oxígeno, reforzando el fenotipo glucolítico y ahorrando oxígeno en condiciones hipóxicas.
Isoforma M2 de piruvato quinasa
La piruvato quinasa tipo M2 o PKM2 está presente en células madre embrionarias adultas. También lo expresan muchas células tumorales. Las alteraciones del metabolismo por PKM2 aumentan los recursos de ATP, estimulan la biosíntesis macromolecular y el control redox. La piruvato quinasa cataliza la etapa de glicólisis de generación de ATP en la que el fosfoenolpiruvato (PEP) se convierte en piruvato. Este es un paso que limita la velocidad. Disminuye la actividad de la glucólisis y permite que los metabolitos de los carbohidratos entren en otras vías, como la vía de la hexosamina, la síntesis de glucosa - glucosa difosfato de uridina , la síntesis de glicerol y la vía de las pentosas fosfato o PPP. Ayuda a generar precursores de macromoléculas, que son necesarios para apoyar la proliferación celular, y a reducir equivalentes como NADPH . Se ha observado en algunos estudios que MYC promueve la expresión de PKM2 sobre PKM1 modulando el corte y empalme del exón.
Una molécula clave producida como resultado del PPP oxidativo por PKM2 es NADPH. NADPH funciona como cofactor y proporciona poder reductor en muchas reacciones enzimáticas que son cruciales para la biosíntesis macromolecular. Otro mecanismo por el cual se produce NADPH en células de mamíferos es la reacción que convierte el isocitrato en α-cetoglutarato (αKG), que es catalizado por la isocitrato deshidrogenasa 1 ( IDH1 ) dependiente de NADP e IDH2 y se ha encontrado relacionado con la tumorigénesis en glioblastoma y mieloide aguda. leucemia . También se encuentra que interactúan con los residuos de arginina necesarios para la unión de isocitrato en el sitio activo de las proteínas de IDH1 e IDH2.
Síntesis de ácidos grasos
La síntesis de ácidos grasos es un proceso anabólico que comienza con la conversión de acetil-CoA en malonil-CoA por la acetil-CoA carboxilasa. La malonil CoA conduce a la síntesis de ácidos grasos (FAS) y participa en el alargamiento de los ácidos grasos a través de la sintasa de ácidos grasos (FASN). Aunque la glucólisis aeróbica es el fenotipo metabólico de las células tumorales mejor documentado, no es una característica universal de todos los cánceres humanos. Se ha demostrado que los aminoácidos y los ácidos grasos funcionan como combustibles para la proliferación de las células tumorales. Las enzimas carnitina palmitoiltransferasa que regulan la β-oxidación de ácidos grasos pueden tener un papel clave en la determinación de algunos de estos fenotipos. La síntesis mejorada de ácidos grasos proporciona lípidos para la biogénesis de la membrana de las células tumorales y, por lo tanto, ofrece ventajas tanto en el crecimiento como en la supervivencia de la célula.
Adaptación y resistencia a las drogas
También se ha visto que el fenotipo metabólico de las células tumorales cambia para adaptarse a las condiciones locales predominantes. También se ha informado de una convergencia entre las transiciones de estado fenotípico y metabólico que confiere una ventaja de supervivencia a las células cancerosas frente a combinaciones de medicamentos de uso clínico como taxanos y antraciclinas, mientras que las células cancerosas resistentes a los medicamentos tenían una mayor actividad de las vías glucolítica y oxidativa y el flujo de glucosa a través de la pentosa. vía del fosfato (PPP). Algunos de los ácidos grasos se han relacionado para adquirir resistencia contra algunos de los medicamentos contra el cáncer. Se ha descubierto que la sintasa de ácidos grasos (FASN), un complejo clave que cataliza la síntesis de ácidos grasos, está relacionada con la resistencia adquirida a docetaxel , trastuzumab y adriamicina en el cáncer de mama. Se ha encontrado una resistencia similar con la gemcitabina intrínseca y la resistencia a la radiación en el cáncer de páncreas. La glutaminólisis está relacionada con la resistencia al cisplatino mediante la activación de la señalización de mTORC1 en el cáncer gástrico.
Biomarcadores metabólicos de tumores
NADPH juega un papel importante como antioxidante al disminuir el oxígeno reactivo producido durante la rápida proliferación celular. Se ha demostrado que la atenuación de la PPP amortiguaría la producción de NADPH en las células cancerosas, lo que conduciría a la disminución de la biosíntesis macromolecular y haría que las células transformadas que son vulnerables al daño mediado por radicales libres. De esta forma, se eliminaría la ventaja conferida por la expresión de PKM2. En estudios preclínicos, fármacos como la 6-amino-nicotinamida (6-AN), que inhibe la G6P deshidrogenasa, la enzima que inicia la PPP, han mostrado efectos antitumogénicos en líneas celulares de leucemia , glioblastoma y cáncer de pulmón .
La ciclosporina inhibe los TOR y se utiliza como inmunosupresor eficaz. El ácido micofenólico inhibe la biosíntesis de IMPDH y pirimidina y se usa clínicamente como inmunosupresor. Ambos agentes también muestran efectos antitumorales en estudios con animales. Los metabolitos tales como alanina , los lípidos saturados, Glicina , lactato, mio- Inositol , nucleótidos , ácidos grasos poliinsaturados y Taurina son considerados como los biomarcadores potenciales en varios estudios.
Glutaminólisis
El uso del aminoácido glutamina como fuente de energía se ve facilitado por el catabolismo de múltiples pasos de la glutamina llamado glutaminólisis. Esta vía de energía está regulada al alza en el cáncer, lo que puede representar un objetivo terapéutico, ya que se cree que las células cancerosas dependen más de la glutamina que las células sanas. Esto es especialmente cierto para tipos de tumores específicos que están desregulados metabólicamente, como los tumores cerebrales malignos (es decir, glioblastoma ) que portan mutaciones en el gen IDH1 . Estos tumores usan glutamina o el aminoácido glutamato relacionado estructuralmente como fuente de energía y sensor quimiotáctico en el cerebro, lo que aumenta su malignidad y puede explicar por qué estos tumores se vuelven tan invasivos. [9] [10]