Trovafloxacina - Trovafloxacin
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| Datos clinicos | |
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| AHFS / Drugs.com | Información detallada para el consumidor de Micromedex |
| MedlinePlus | a605016 |
| Vías de administración |
Oral, intravenoso |
| Código ATC | |
| Estatus legal | |
| Estatus legal | |
| Identificadores | |
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| Número CAS | |
| PubChem CID | |
| DrugBank | |
| ChemSpider | |
| UNII | |
| KEGG | |
| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| Tablero CompTox ( EPA ) | |
| Datos químicos y físicos | |
| Fórmula | C 20 H 15 F 3 N 4 O 3 |
| Masa molar | 416,360 g · mol −1 |
| Modelo 3D ( JSmol ) | |
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  (¿qué es esto?) (verificar)
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La trovafloxacina (comercializada como Trovan por Pfizer y Turvel por Laboratorios Almirall ) es un antibiótico de amplio espectro que inhibe el desenrollamiento del ADN superenrollado en varias bacterias al bloquear la actividad de la ADN girasa y la topoisomerasa IV. Se retiró del mercado por riesgo de hepatotoxicidad . Tenía mejor cobertura de bacterias Gram-positivas y menos cobertura de Gram-negativos que las fluoroquinolonas anteriores .
Reacciones adversas
El uso de trovafloxacino está significativamente restringido debido a su alto potencial para inducir daño hepático grave y, a veces, fatal. Actualmente, el medicamento no está aprobado para su uso en los EE. UU. O la Unión Europea debido a su asociación con casos de insuficiencia hepática aguda y muerte.
Fabricación
La reacción clave en la construcción del anillo consiste en la cicloadición 1,3-dipolar de diazoacetato de etilo a N-Cbz -3-pirrolina para producir la pirrazolidina ( 3 ). La pirólisis da como resultado la pérdida de nitrógeno y la formación del anillo de ciclopropilpirrolidina. La estereoquímica del anillo simplemente refleja la termodinámica, ya que la fusión del anillo cis es, con mucho, la disposición más estable, al igual que la configuración cis del grupo éster. A continuación, el éster se saponifica al correspondiente ácido carboxílico ( 5 ). El ácido sufre una versión de la transposición de Curtius cuando se trata con difenilfosforil azida (DPPA) para producir el isocianato transitorio ( 6 ). La función reactiva añade t-BuOH del medio de reacción para producir el producto como su derivado del grupo protector terc-butiloxicarbonilo ( 7 ). La hidrogenación catalítica luego elimina el grupo protector carbobenciloxi para producir la amina secundaria ( 8 ). En una reacción estándar de quinolina , esta amina se usa para desplazar el flúor más reactivo en la posición 7 en 1- (2,4-difluorofenil) -6,7-difluoro-4-oxo-1,4-dihidro- 1,8-naftiridin-3-carboxilato ( 9 ).
sociedad y Cultura
Estatus legal
La Administración de Drogas y Alimentos de los Estados Unidos aprobó la trovafloxacina para uso terapéutico en diciembre de 1997 para su uso en pacientes mayores de 18 años. En junio de 1999, la agencia recomendó a los médicos que limitaran la prescripción de trovafloxacina debido a los eventos adversos asociados con el medicamento (más de 100 casos de lesión hepática aguda informados a la FDA). En mayo de 2000, la FDA retiró la autorización de comercialización de trovafloxacina.
Trovafloxacino recibió la autorización de comercialización en la Unión Europea en octubre de 1998. En junio de 1999, en vista de los eventos adversos notificados, el Comité de Productos Medicinales Exclusivos recomendó la suspensión de la autorización de comercialización durante un año. La suspensión entró en vigor en agosto de 1999 y se renovó en septiembre de 2000. En octubre de 2000, Pfizer notificó a la Comisión Europea su decisión de retirar voluntariamente la autorización de comercialización que fue aprobada por la EMA en marzo de 2001.
Ciencias económicas
Las ventas de Trovan durante su primer año completo en el mercado contribuyeron con 160 millones de dólares de los ingresos totales de Pfizer de 12.600 millones de dólares. Los inversores esperaban que eventualmente generara mil millones de dólares al año.
Controversia del ensayo clínico en Nigeria
En 1996, durante una epidemia de meningitis en Kano , Nigeria , se administró el fármaco a aproximadamente 200 niños infectados. Once niños murieron en el ensayo: cinco después de tomar Trovan y seis después de tomar un antibiótico más antiguo utilizado para la comparación en el ensayo clínico. Otros sufrieron ceguera, sordera y daño cerebral, consecuencias comunes de la meningitis que no se han observado en pacientes tratados con trovafloxacino por otros tipos de infección. Una investigación del Washington Post concluyó que Pfizer había administrado el medicamento como parte de un ensayo clínico ilegal sin la autorización del gobierno nigeriano ni el consentimiento de los padres de los niños. El caso salió a la luz en diciembre de 2000 como resultado de una investigación realizada por The Washington Post y provocó una gran indignación pública. El error más grave fue la falsificación y retroacción de una carta de aprobación ética por parte del investigador principal del ensayo, el Dr. Abdulhamid Isa Dutse. El Dr. Dutse es ahora el director médico del Hospital Universitario Aminu Kano. El resultado del ensayo fue que los niños tratados con trovafloxacina oral tenían una tasa de mortalidad del 5% (5/100) en comparación con una tasa de mortalidad del 6% (6/100) con ceftriaxona intramuscular.
Entre 2002 y 2005, las víctimas de las pruebas de Trovan en Nigeria presentaron una serie de demandas fallidas en los Estados Unidos. Sin embargo, en enero de 2009, la Corte de Apelaciones del Segundo Circuito de los Estados Unidos dictaminó que las víctimas nigerianas y sus familias tenían derecho a entablar una demanda contra Pfizer en los Estados Unidos de conformidad con el Estatuto de agravio de extranjeros . El 30 de julio de 2009 se llegó a un acuerdo de US $ 75 millones con el estado de Kano. Además, dos demandas siguen pendientes en Nueva York, Estados Unidos. Según los cables de la embajada de Estados Unidos en Wikileaked, el gerente de país de Pfizer admitió que "Pfizer había contratado a investigadores para descubrir vínculos de corrupción con el fiscal general federal Michael Aondoakaa para exponerlo y presionarlo para que abandonara los casos federales".
Ver también
- Alatrofloxacino , un profármaco de trovafloxacino para administración intravenosa
- Quinolona