Receptor trk - Trk receptor
| Receptor de trk | |
|---|---|
| Identificadores | |
| Símbolo | Trk |
| InterPro | IPR020777 |
| Membranome | 1342 |
Los receptores Trk son una familia de tirosina quinasas que regula la fuerza sináptica y la plasticidad en el sistema nervioso de los mamíferos . Los receptores Trk afectan la supervivencia y diferenciación neuronal a través de varias cascadas de señalización . Sin embargo, la activación de estos receptores también tiene efectos significativos sobre las propiedades funcionales de las neuronas.
Los ligandos comunes de los receptores trk son las neurotrofinas , una familia de factores de crecimiento críticos para el funcionamiento del sistema nervioso. La unión de estas moléculas es muy específica. Cada tipo de neurotrofina tiene una afinidad de unión diferente hacia su correspondiente receptor Trk. La activación de los receptores Trk por la unión de neurotrofinas puede conducir a la activación de cascadas de señales que dan como resultado la promoción de la supervivencia y otra regulación funcional de las células.
Origen del nombre trk
La abreviatura trk (a menudo pronunciado 'pista') significa t ropomyosin r eceptor k INASE o tirosina quinasa receptora (y no " tirosina quinasa receptor" ni "tropomyosin- relacionada quinasa", como ha sido comúnmente confundido).
La familia de receptores Trk lleva el nombre del oncogén trk , cuya identificación condujo al descubrimiento de su primer miembro, TrkA . Trk , inicialmente identificado en un carcinoma de colon , se activa con frecuencia (25%) en los carcinomas papilares de tiroides . El oncogén fue generado por una mutación en el cromosoma 1 que resultó en la fusión de los primeros siete exones de tropomiosina a los dominios transmembrana y citoplasmático del receptor TrkA entonces desconocido. Los receptores Trk normales no contienen secuencias de aminoácidos o de ADN relacionadas con la tropomiosina.
Tipos y ligandos correspondientes
Los tres tipos más comunes de receptores trk son trkA, trkB y trkC. Cada uno de estos tipos de receptores tiene una afinidad de unión diferente a ciertos tipos de neurotrofinas. Las diferencias en la señalización iniciada por estos distintos tipos de receptores son importantes para generar diversas respuestas biológicas.
Los ligandos de neurotrofina de los receptores Trk son ligandos procesados, lo que significa que se sintetizan en formas inmaduras y luego se transforman mediante escisión por proteasa . Las neurotrofinas inmaduras son específicas solo de un receptor p75NTR común . Sin embargo, la escisión de la proteasa genera neurotrofinas que tienen mayor afinidad por sus correspondientes receptores Trk. Estas neurotrofinas procesadas aún pueden unirse a p75NTR, pero con una afinidad mucho menor.
TrkA
TrkA es una proteína codificada por el gen NTRK1 y tiene la mayor afinidad por el factor de crecimiento nervioso de unión (NGF) .Después de que el NGF se une a TrkA, esto conduce a una dimerización inducida por ligando que causa la autofosforilación del segmento de tirosina quinasa , que a su vez activa la vía Ras / MAPK y la vía PI3K / Akt . El NGF es un factor neurotrófico , y la interacción NGF / TrkA es crítica tanto en las acciones locales como nucleares, regulando los conos de crecimiento , la motilidad y la expresión de genes que codifican la biosíntesis de enzimas para neurotransmisores. Las neuronas sensoriales nociceptivas peptidérgicas expresan principalmente trkA y no trkB o trkC. El receptor TrkA está asociado con varias enfermedades como la artritis inflamatoria , el queratocono , la dispepsia funcional y, en algunos casos, la sobreexpresión se ha relacionado con el desarrollo del cáncer. En otros casos, como el neuroblastoma, Trk A actúa como un indicador de pronóstico prometedor, ya que tiene el potencial de inducir la diferenciación terminal de las células cancerosas de una manera dependiente del contexto.
TrkB
TrkB tiene la mayor afinidad por la unión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF) y NT-4 . El BDNF es un factor de crecimiento que tiene un papel importante en la supervivencia y función de las neuronas del sistema nervioso central . La unión del BDNF al receptor TrkB hace que se activen muchas cascadas intracelulares , que regulan el desarrollo neuronal y la plasticidad , la potenciación a largo plazo y la apoptosis .
Aunque tanto el BDNF como el NT-4 tienen una alta especificidad para TrkB, no son intercambiables. En un estudio de modelo de ratón en el que la expresión de BDNF fue reemplazada por NT-4, el ratón con expresión de NT4 pareció ser más pequeño y exhibió una disminución de la fertilidad.
Recientemente, los estudios también han indicado que el receptor TrkB está asociado con la enfermedad de Alzheimer .
TrkC
TrkC se activa normalmente al unirse con NT-3 y tiene poca activación por otros ligandos. (TrkA y TrkB también se unen a NT-3, pero en menor grado). TrkC se expresa principalmente por neuronas sensoriales propioceptivas . Los axones de estas neuronas sensoriales propioceptivas son mucho más gruesos que los de las neuronas sensoriales nociceptivas, que expresan trkA.
Regulación por p75NTR
p75NTR (receptor de neurotrofina p75) afecta la afinidad de unión y la especificidad de la activación del receptor Trk por las neurotrofinas. La presencia de p75NTR es especialmente importante para aumentar la afinidad de unión de NGF a TrkA. Aunque las constantes de disociación de p75NTR y TrkA son notablemente similares, su cinética es bastante diferente. La reducción y mutación de los dominios citoplásmicos y transmembrana de TrkA o p75NTR previenen la formación de sitios de unión de alta afinidad en TrkA. Sin embargo, no se requiere la unión de ligandos en p75NTR para promover la unión de alta afinidad. Por tanto, los datos sugieren que la presencia de p75NTR afecta la conformación de TrkA, preferentemente el estado con sitio de unión de alta afinidad por NGF. Sorprendentemente, aunque la presencia de p75NTR es esencial para promover la unión de alta afinidad, no se requiere la unión de NT3 al receptor.
Además de afectar la afinidad y especificidad por los receptores Trk, el receptor de neurotrofina P75 (P75NTR) también puede reducir la ubiquitinación del receptor inducida por ligando y retrasar la internalización y degradación del receptor.
Roles esenciales en diferenciación y función
Supervivencia y proliferación de células precursoras
Numerosos estudios, tanto in vivo como in vitro , han demostrado que las neurotrofinas tienen efectos de proliferación y diferenciación sobre precursores neuroepiteliales del SNC, células de la cresta neural o precursores del sistema nervioso entérico . El TrkA que expresa NGF no solo aumenta la supervivencia de las clases C y A delta de neuronas nocireceptoras, sino que también afecta las propiedades funcionales de estas neuronas.4 Como se mencionó anteriormente, el BDNF mejora la supervivencia y función de las neuronas en el SNC, particularmente las neuronas colinérgicas de el prosencéfalo basal , así como las neuronas del hipocampo y la corteza.
El BDNF pertenece a la familia de los factores de crecimiento de las neurotrofinas y afecta la supervivencia y función de las neuronas en el sistema nervioso central, particularmente en las regiones del cerebro susceptibles a la degeneración en la EA. El BDNF mejora la supervivencia de las neuronas colinérgicas del prosencéfalo basal, así como de las neuronas del hipocampo y la corteza.
Se ha demostrado que TrkC que expresa NT3 promueve la proliferación y supervivencia de células de la cresta neural cultivadas , precursores de oligodendrocitos y diferenciación de precursores de neuronas del hipocampo.
Control de la inervación del objetivo
Cada una de las neurotrofinas mencionadas anteriormente promueve el crecimiento de neuritas. La señalización de NGF / TrkA regula el avance de los conos de crecimiento de las neuronas simpáticas ; incluso cuando las neuronas recibieron un apoyo trófico adecuado (sustento y nutritivo), un experimento mostró que no crecían en compartimentos relacionados sin NGF. NGF aumenta la inervación de tejidos que reciben inervación simpática o sensorial e induce inervación aberrante en tejidos que normalmente no están inervados.
La señalización de NGF / TrkA regula al alza el BDNF, que se transporta a los terminales periféricos y centrales de las neuronas sensoriales no receptivas. En la periferia, la unión de TrkB / BDNF y la unión de TrkB / NT-4 sensibilizan de forma aguda la vía no receptiva que requiere la presencia de mastocitos .
Función de la neurona sensorial
Los receptores Trk y sus ligandos (neurotrofinas) también afectan las propiedades funcionales de las neuronas. Tanto el NT-3 como el BDNF son importantes en la regulación y el desarrollo de las sinapsis formadas entre las neuronas aferentes y las neuronas motoras . Aumento de la NT-3 / trkC resultados de unión en grandes monosinápticos potenciales excitatorios postsinápticos (EPSPS) y se redujo polisinápticos componentes. Por otro lado, el aumento de la unión de NT-3 a trkB a BDNF tiene el efecto opuesto, reduciendo el tamaño de los potenciales postsinápticos excitadores monosinápticos (EPSP) y aumentando la señalización polisináptica.
Formación de la columna de dominancia ocular.
En el desarrollo del sistema visual de los mamíferos, los axones de cada ojo atraviesan el núcleo geniculado lateral (LGN) y terminan en capas separadas de la corteza estriada . Sin embargo, los axones de cada LGN solo pueden ser impulsados por un lado del ojo, pero no ambos juntos. Estos axones que terminan en la capa IV de la corteza estriada dan como resultado columnas de dominancia ocular . Un estudio muestra que la densidad de los axones que inervan en la capa IV de LGN puede incrementarse con BDNF exógeno y reducirse con un eliminador de BDNF endógeno. Por lo tanto, plantea la posibilidad de que ambos agentes estén involucrados en algún mecanismo de clasificación que aún no se comprende bien. Estudios previos con el modelo de gato han demostrado que la privación monocular ocurre cuando la entrada a uno de los ojos de los mamíferos está ausente durante el período crítico (ventana crítica). Sin embargo, un estudio demostró que se ha demostrado que la infusión de NT-4 (un ligando de trkB) en la corteza visual durante el período crítico previene muchas consecuencias de la privación monocular . Sorprendentemente, incluso después de perder respuestas durante el período crítico, se ha demostrado que la infusión de NT-4 puede restaurarlas.
Fuerza sináptica y plasticidad.
En el hipocampo de mamíferos , los axones de las células piramidales CA3 se proyectan hacia las células CA1 a través de las colaterales de Schaffer . La potenciación a largo plazo (LTP) puede inducir en cualquiera de estas vías, pero es específica solo de la que se estimula con el tétanos . El axón estimulado no impacta el desbordamiento a la otra vía. Los receptores TrkB se expresan en la mayoría de estas neuronas del hipocampo, incluidas las células granulares dentadas, las células piramidales CA3 y CA1 y las interneuronas inhibidoras . La LTP puede reducirse en gran medida mediante mutantes de BDNF. En un estudio similar sobre un mutante de ratón con expresión reducida de receptores trkB, la LTP de las células CA1 se redujo significativamente. La pérdida de TrkB también se ha relacionado con interferir con la adquisición y consolidación de la memoria en muchos paradigmas de aprendizaje.
Papel de los oncogenes Trk en el cáncer
Aunque originalmente se identificó como una fusión oncogénica en 1982, solo recientemente ha habido un interés renovado en la familia Trk en lo que se refiere a su papel en los cánceres humanos debido a la identificación de NTRK1 (TrkA), NTRK2 (TrkB) y NTRK3 (TrkC). fusiones de genes y otras alteraciones oncogénicas en varios tipos de tumores. Más específicamente, la expresión diferencial de los receptores Trk se correlaciona estrechamente con el pronóstico y el resultado en varios cánceres, como el neuroblastoma . Trk A se considera un marcador de buen pronóstico, ya que puede inducir la diferenciación terminal de las células, mientras que Trk B se asocia con un mal pronóstico, debido a su correlación con la amplificación de MYCN . Como resultado, los inhibidores de Trk se han explorado como una vía de tratamiento potencial en el campo de la medicina de precisión . Los inhibidores de Trk están (en 2015) en ensayos clínicos y se han mostrado prometedores en la reducción de tumores humanos.
Inhibidores de Trk en desarrollo
Entrectinib (anteriormente RXDX-101, nombre comercial Rozlytrek ) es un fármaco en investigación desarrollado por Ignyta, Inc., que tiene actividad antitumoral potencial. Es un inhibidor selectivo de la tirosina quinasa del receptor pan-trk(TKI) dirigido a fusiones de genes en trkA , trkB y trkC (codificados por los genes NTRK1 , NTRK2 y NTRK3 ) que se encuentra actualmente en fase de pruebas clínicas 2.
Originalmente dirigido a sarcomas de tejidos blandos, el larotrectinib (nombre comercial Vitrakvi) fue aprobado en noviembre de 2018 como un inhibidor agnóstico de tejidos de TrkA, TrkB y TrkC desarrollado por Array BioPharma para tumores sólidos con mutaciones de fusión NTRK.
Vía de activación
Los receptores Trk se dimerizan en respuesta al ligando, al igual que otros receptores de tirosina quinasa. Estos dímeros se fosforilan entre sí y mejoran la actividad catalítica de la quinasa. Los receptores Trk afectan el crecimiento y la diferenciación neuronal mediante la activación de diferentes cascadas de señalización. Las tres vías conocidas son las vías PLC, Ras / MAPK (proteína quinasa activada por mitógenos) y PI3K (fosfatidilinositol 3-quinasa). Estas vías implican la interceptación de programas de muerte celular nuclear y mitocondrial. Estas cascadas de señalización eventualmente llevaron a la activación de un factor de transcripción , CREB (elemento de unión a la respuesta cAMP), que a su vez activa los genes diana.
Vías PKC
La unión de la neurotrofina conducirá a la fosforilación de la fosfolipasa C (PLC) por el receptor trk. Esta fosforilación de PLC induce una enzima que cataliza la descomposición de los lípidos en diaciglicerol e inositol (1,4, 5). El diaciglicerol puede activar indirectamente la PI3 quinasa o varias isoformas de la proteína quinasa C (PKC), mientras que el inositol (1,4, 5) promueve la liberación de calcio de las reservas intracelulares.
Vía Ras / MAPK
La señalización a través de la vía Ras / MAPK es importante para la diferenciación inducida por neurotrofina de células neuronales y de neuroblastoma . La fosforilación de residuos de tirosina en los receptores Trk condujo a la activación de moléculas Ras , H-Ras y K-Ras . H-ras se encuentra en balsas lipídicas , incrustadas dentro de la membrana plasmática , mientras que K-Ras se encuentra predominantemente en la región desordenada de la membrana. RAP, una molécula unida a vesículas que también participa en la cascada, se localiza en la región intracelular.
La activación de estas moléculas da como resultado dos vías alternativas de MAP quinasa . Erk 1,2 se puede estimular a través de las cascadas de activación de K-Ras, Raf1 y MEK 1,2, mientras que ERK5 se estimula a través de las cascadas de activación de B-Raf, MEK5 y Erk 5. Sin embargo, si PKC (proteína quinasa C) podría activar MEK5 aún no se conoce.
Vía PI3
La señalización de la vía PI3 es fundamental tanto para la mediación de la supervivencia inducida por neurotrofinas como para la regulación del tráfico vesicular. El receptor trk estimula los heterodímeros de PI3K, lo que provoca la activación de las quinasas PDK-1 y Akt . Akt a su vez estimula FRK ( factor de transcripción de la familia Forkhead ), BAD y GSK-3 .
TrkA frente a TrkC
Algunos estudios han sugerido que el acoplamiento NGF / TrkA provoca una activación preferencial de la vía Ras / MAPK, mientras que el acoplamiento NT3 / TrkC provoca una activación preferente de la vía PI3.
