Índice terapéutico - Therapeutic index

El índice terapéutico ( TI ; también denominado índice terapéutico ) es una medida cuantitativa de la seguridad relativa de un fármaco. Es una comparación de la cantidad de un agente terapéutico que causa el efecto terapéutico con la cantidad que causa toxicidad. Los términos relacionados ventana terapéutica o ventana de seguridad se refieren a un rango de dosis que optimizan entre eficacia y toxicidad, logrando el mayor beneficio terapéutico sin resultar en efectos secundarios o toxicidad inaceptables.

Clásicamente, en un entorno de indicación clínica establecida de un fármaco aprobado, TI se refiere a la proporción de la dosis de fármaco que causa efectos adversos con una incidencia / gravedad no compatible con la indicación objetivo (p. Ej., Dosis tóxica en el 50% de los sujetos, TD 50 ) a la dosis que conduce al efecto farmacológico deseado (por ejemplo, dosis eficaz en el 50% de los sujetos, DE 50 ). Por el contrario, en un entorno de desarrollo de fármacos, el TI se calcula en función de los niveles de exposición plasmática.

En los primeros días de la toxicología farmacéutica, la IT se determinaba con frecuencia en animales como la dosis letal de un fármaco para el 50% de la población ( DL 50 ) dividida por la dosis mínima eficaz para el 50% de la población ( DE 50 ). Hoy en día, se utilizan criterios de valoración de toxicidad más sofisticados.

en estudios con animales, o para humanos,

En el caso de muchos fármacos, existen toxicidades graves que se producen a dosis subletales en los seres humanos, y estas toxicidades a menudo limitan la dosis máxima de un fármaco. Es preferible un índice terapéutico más alto que uno más bajo: un paciente tendría que tomar una dosis mucho más alta de dicho fármaco para alcanzar el umbral tóxico que la dosis tomada para provocar el efecto terapéutico.

Generalmente, se puede ajustar la dosis de un fármaco u otro agente terapéutico con un rango terapéutico estrecho (es decir, que tiene poca diferencia entre las dosis tóxicas y terapéuticas) de acuerdo con las mediciones de los niveles sanguíneos reales alcanzados en la persona que lo toma. Esto se puede lograr mediante protocolos de monitorización de fármacos terapéuticos (TDM). Se recomienda TDM para su uso en el tratamiento de trastornos psiquiátricos con litio debido a su estrecho rango terapéutico.

Término Sentido
ED Dosis efectiva
TD Dosis tóxica
LD Dosis letal
TI Índice terapéutico
TR Proporción terapéutica

Índice terapéutico en el desarrollo de fármacos

Es preferible un índice terapéutico (IT) alto para que un fármaco tenga un perfil de seguridad y eficacia favorable. En la etapa inicial de descubrimiento / desarrollo, se desconoce la IT clínica de un candidato a fármaco. Sin embargo, comprender la IT preliminar de un fármaco candidato es de suma importancia lo antes posible, ya que la IT es un indicador importante de la probabilidad de desarrollo exitoso de un fármaco. Reconocer candidatos a fármacos con TI potencialmente subóptima en la etapa más temprana posible ayuda a iniciar la mitigación o potencialmente volver a implementar los recursos.

En un entorno de desarrollo de fármacos, TI es la relación cuantitativa entre eficacia (farmacología) y seguridad (toxicología), sin considerar la naturaleza de los criterios de valoración farmacológicos o toxicológicos en sí mismos. Sin embargo, para convertir un IT calculado en algo que sea más que solo un número, se deben considerar la naturaleza y las limitaciones de los criterios de valoración farmacológicos y / o toxicológicos. Dependiendo de la indicación clínica prevista, la necesidad médica no satisfecha asociada y / o la situación competitiva, se puede dar más o menos peso a la seguridad o eficacia de un candidato a fármaco con el objetivo de crear una eficacia y seguridad específica de la indicación bien equilibrada. perfil.

En general, es la exposición de un tejido dado al fármaco (es decir, la concentración del fármaco a lo largo del tiempo), más que la dosis, lo que impulsa los efectos farmacológicos y toxicológicos. Por ejemplo, a la misma dosis puede haber una marcada variabilidad interindividual en la exposición debido a polimorfismos en el metabolismo, DDI o diferencias en el peso corporal o factores ambientales. Estas consideraciones enfatizan la importancia de utilizar la exposición en lugar de la dosis para calcular el TI. Para tener en cuenta los retrasos entre la exposición y la toxicidad, el IT para las toxicidades que ocurren después de administraciones de dosis múltiples debe calcularse utilizando la exposición al fármaco en estado estable en lugar de después de la administración de una dosis única.

Una revisión publicada por Muller y Milton en Nature Reviews Drug Discovery analiza críticamente los diversos aspectos de la determinación e interpretación de TI en un entorno de desarrollo de fármacos traslacionales para moléculas pequeñas y bioterapéuticos.

Rango de índices terapéuticos

El índice terapéutico varía ampliamente entre sustancias, incluso dentro de un grupo relacionado.

Por ejemplo, el analgésico opioide remifentanilo es muy indulgente y ofrece un índice terapéutico de 33.000: 1, mientras que el diazepam , un sedante-hipnótico benzodiazepínico y relajante del músculo esquelético , tiene un índice terapéutico menos indulgente de 100: 1. La morfina lo es aún menos con un índice terapéutico de 70.

Menos seguros son la cocaína (un estimulante y anestésico local ) y el etanol (coloquialmente, el "alcohol" en las bebidas alcohólicas , un sedante ampliamente disponible que se consume en todo el mundo): los índices terapéuticos para estas sustancias son 15: 1 y 10: 1, respectivamente.

Incluso menos seguros son medicamentos como la digoxina , un glucósido cardíaco ; su índice terapéutico es de aproximadamente 2: 1.

Otros ejemplos de fármacos con un rango terapéutico estrecho, que pueden requerir monitorización farmacológica tanto para alcanzar niveles terapéuticos como para minimizar la toxicidad, incluyen: paracetamol (acetaminofeno) , dimercaprol , teofilina , warfarina y carbonato de litio .

Algunos antibióticos y antifúngicos deben controlarse con eficacia el equilibrio con la reducción al mínimo los efectos adversos , incluyendo: gentamicina , vancomicina , anfotericina B (apodado 'amphoterrible' por esta misma razón), y la polimixina B .

Radioterapia contra el cáncer

La radioterapia tiene como objetivo minimizar el tamaño de los tumores y destruir las células cancerosas con alta energía. La fuente de alta energía surge de los rayos X, rayos gamma, partículas cargadas y partículas pesadas. La proporción terapéutica en radioterapia para el tratamiento del cáncer está relacionada con la dosis máxima de radiación con la que se controla localmente la muerte de las células cancerosas y con la dosis mínima de radiación con la que las células de los tejidos normales tienen una baja morbilidad aguda y tardía. Ambos parámetros tienen curvas dosis-respuesta sigmoideas. Por tanto, un resultado favorable en la curva dosis-respuesta es que la respuesta del tejido tumoral es mayor que la del tejido normal a la misma dosis, lo que significa que el tratamiento es eficaz para los tumores y no causa una morbilidad grave en el tejido normal. A la inversa, es muy probable que la respuesta superpuesta de dos tejidos cause una morbilidad grave al tejido normal y un tratamiento ineficaz a los tumores. El mecanismo de la radioterapia se clasifica en radiación directa e indirecta. Tanto las radiaciones directas como las indirectas inducen al ADN a tener una mutación o reordenamiento cromosómico durante su proceso de reparación. La radiación directa crea un radical de ADN libre a partir de la deposición de energía de radiación que daña el ADN. La radiación indirecta se produce a partir de la radiólisis del agua, creando un radical hidroxilo libre, hidronio y electrón. Luego, el radical hidroxilo transfiere su radical al ADN. O junto con el hidronio y el electrón, un radical hidroxilo libre puede dañar la región base del ADN.

Las células cancerosas tienen un desequilibrio de señales en el ciclo celular . Se ha descubierto que la detención de G1 y G2 / M son puntos de control importantes por irradiación en células humanas. La detención de G1 retrasa el mecanismo de reparación antes de la síntesis de ADN en la fase S y la mitosis en la fase M, lo que sugiere un punto de control clave para conducir la supervivencia de las células. La detención de G2 / M ocurre cuando las células necesitan repararse después de la fase S antes de la entrada mitótica. También se sabía que la fase S es la más resistente a la radiación y la fase M es la más sensible a la radiación. p53 , una proteína supresora de tumores que desempeña un papel en la detención de G1 y G2 / M, permitió comprender el ciclo celular por radiación. Por ejemplo, la irradiación a células de leucemia mieloide conduce a un aumento de p53 y una disminución del nivel de síntesis de ADN. Los pacientes con retrasos de ataxia telangiectasia tienen hipersensibilidad a la radiación debido al retraso de la acumulación de p53. En este caso, las células pueden replicarse sin reparar su ADN, propensas a la incidencia de cáncer. La mayoría de las células se encuentran en la fase G1 y S y la irradiación en la fase G2 mostró un aumento de la radiosensibilidad y, por lo tanto, la detención de G1 ha sido el foco del tratamiento terapéutico. La irradiación a un tejido crea una respuesta tanto a las células irradiadas como a las no irradiadas. Se encontró que incluso las células con un diámetro de hasta 50-75 células distantes de las células irradiadas tienen un fenotipo de inestabilidad genética mejorada, como la micronucleación. Esto sugiere el efecto de la comunicación de célula a célula, como la señalización paracrina y yuxtacrina. Las células normales no pierden el mecanismo de reparación del ADN, mientras que las células cancerosas suelen perder durante la radioterapia. Sin embargo, la naturaleza de la radiación de alta energía puede anular la capacidad de reparación de la célula normal dañada, lo que provoca otro riesgo de carcinogénesis . Esto sugiere un riesgo significativo asociado con la radioterapia. Por tanto, es deseable mejorar la relación terapéutica durante la radioterapia. Es probable que el empleo de IG-IMRT, protones e iones pesados ​​minimice la dosis a los tejidos normales mediante un fraccionamiento alterado. El direccionamiento molecular a la vía de reparación del ADN puede conducir a radiosensibilización o radioprotección. Algunos ejemplos son los inhibidores directos e indirectos de las roturas de doble cadena del ADN. Los inhibidores directos se dirigen a proteínas (familia PARP) y quinasas (ATM, ADN-PKC) que participan en la reparación del ADN. Los inhibidores indirectos se dirigen a las proteínas de señalización de las células tumorales, como el EGFR y el factor de crecimiento de la insulina.

El índice terapéutico eficaz puede verse afectado por la focalización , en la que el agente terapéutico se concentra en su área de efecto. Por ejemplo, en la radioterapia para tumores cancerosos, moldear el haz de radiación con precisión al perfil de un tumor en la "vista del ojo del haz" puede aumentar la dosis administrada sin aumentar los efectos tóxicos, aunque tal configuración podría no cambiar el índice terapéutico. De manera similar, la quimioterapia o radioterapia con agentes infundidos o inyectados se puede hacer más eficaz uniendo el agente a una sustancia oncófila, como se hace en la terapia con radionúclidos receptores de péptidos para tumores neuroendocrinos y en la quimioembolización o terapia con microesferas radiactivas para tumores y metástasis hepáticas. Esto concentra el agente en los tejidos objetivo y reduce su concentración en otros, lo que aumenta la eficacia y reduce la toxicidad.

Relación de seguridad

A veces , en su lugar, se utiliza el término índice de seguridad , especialmente cuando se hace referencia a las drogas psicoactivas que se utilizan con fines no terapéuticos, por ejemplo, el uso recreativo. En tales casos, la dosis eficaz es la cantidad y frecuencia que produce el efecto deseado , que puede variar y puede ser mayor o menor que la dosis terapéuticamente eficaz.

El Factor de Seguridad Cierta , también conocido como Margen de Seguridad (MOS) , es la relación entre la dosis letal al 1% de la población y la dosis efectiva al 99% de la población (LD 1 / ED 99 ). Este es un índice de seguridad mejor que el LD 50 para materiales que tienen efectos tanto deseables como indeseables, porque tiene en cuenta los extremos del espectro donde las dosis pueden ser necesarias para producir una respuesta en una persona pero pueden, a la misma dosis, ser letal en otro.

Efecto sinergico

Un índice terapéutico no considera interacciones farmacológicas ni efectos sinérgicos . Por ejemplo, el riesgo asociado con las benzodiazepinas aumenta significativamente cuando se toman con alcohol, opiáceos o estimulantes en comparación con si se toman solas. El índice terapéutico tampoco tiene en cuenta la facilidad o dificultad de alcanzar una dosis tóxica o letal. Esto es más una consideración para los consumidores de drogas recreativas, ya que la pureza puede ser muy variable.

Índice de protección

El índice de protección es un concepto similar, excepto que usa TD 50 ( dosis tóxica media) en lugar de LD 50 . Para muchas sustancias, los efectos tóxicos pueden ocurrir a niveles muy por debajo de los necesarios para causar la muerte y, por lo tanto, el índice de protección (si la toxicidad se especifica adecuadamente) suele ser más informativo sobre la seguridad relativa de una sustancia. Sin embargo, el índice terapéutico sigue siendo útil ya que puede considerarse un límite superior para el índice protector, y el primero también tiene las ventajas de objetividad y comprensión más fácil.

Ventana terapéutica

La ventana terapéutica (o ventana farmacéutica) de un fármaco es el rango de dosis de fármaco que puede tratar la enfermedad de forma eficaz sin tener efectos tóxicos. La medicación con una pequeña ventana terapéutica debe administrarse con cuidado y control, midiendo con frecuencia la concentración sanguínea del medicamento para evitar daños. Los medicamentos con ventanas terapéuticas estrechas incluyen teofilina , digoxina , litio y warfarina .

Dosis biológica óptima

La dosis biológica óptima (OBD) es la cantidad de un fármaco que producirá con mayor eficacia el efecto deseado mientras permanece en el rango de toxicidad aceptable.

Dosis máxima tolerada

La dosis máxima tolerada (MTD) se refiere a la dosis más alta de un tratamiento radiológico o farmacológico que producirá el efecto deseado sin una toxicidad inaceptable . El propósito de administrar MTD es determinar si la exposición prolongada a una sustancia química puede provocar efectos adversos inaceptables para la salud en una población, cuando el nivel de exposición no es suficiente para causar una mortalidad prematura debido a efectos tóxicos a corto plazo . La dosis máxima se usa, en lugar de una dosis más baja, para reducir el número de sujetos de prueba (y, entre otras cosas, el costo de la prueba), para detectar un efecto que podría ocurrir solo en raras ocasiones. Este tipo de análisis también se utiliza para establecer tolerancias de residuos químicos en los alimentos. Los estudios de dosis máxima tolerada también se realizan en ensayos clínicos .

MTD es un aspecto esencial del perfil de un fármaco. Todos los sistemas sanitarios modernos imponen una dosis máxima segura para cada fármaco y, en general, tienen numerosas salvaguardias (p. Ej., Límites de cantidad de seguro y límites de cantidad / plazo máximos impuestos por el gobierno) para evitar la prescripción y dispensación de cantidades que exceden la dosis más alta que se ha establecido. demostrado ser seguro para los miembros de la población general de pacientes.

Los pacientes a menudo no pueden tolerar la MTD teórica de un fármaco debido a la aparición de efectos secundarios que no son una manifestación innata de toxicidad (no se considera que amenacen gravemente la salud del paciente) pero que causan al paciente suficiente angustia y / o malestar como resultado. en incumplimiento del tratamiento. Tales ejemplos incluyen "embotamiento" emocional con antidepresivos, prurito con opiáceos y visión borrosa con anticolinérgicos .

Ver también

Referencias