Sinefrina - Synephrine
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| Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido
4- [1-hidroxi-2- (metilamino) etil] fenol |
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| Otros nombres
p -sinefrina
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| CHEBI | |
| CHEMBL | |
| ChemSpider | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.002.092 
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| KEGG | |
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PubChem CID
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| UNII | |
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Tablero CompTox ( EPA )
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| Propiedades | |
| C 9 H 13 NO 2 | |
| Masa molar | 167,21 g / mol |
| Apariencia | sólido incoloro |
| Punto de fusion | 162 a 164 ° C (324 a 327 ° F; 435 a 437 K) (R - (-) - enantiómero); 184 a 185 ° C (racemato) |
| soluble | |
| Farmacología | |
| C01CA08 ( OMS ) S01GA06 ( OMS ), QS01FB90 ( OMS ) | |
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Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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| Referencias de Infobox | |
La sinefrina , o, más específicamente, la p -sinefrina , es un alcaloide que se encuentra naturalmente en algunas plantas y animales, y también en productos farmacéuticos aprobados como su análogo sustituido en m conocido como neo-sinefrina. La p -sinefrina (o antes Sympatol y oxedrina [ BAN ]) y la m -sinefrina son conocidas por sus efectos adrenérgicos de acción más prolongada en comparación con la epinefrina y la norepinefrina . Esta sustancia está presente en concentraciones muy bajas en alimentos comunes como el jugo de naranja y otros productos de naranja ( especies cítricas ), tanto de la variedad "dulce" como "amarga". Las preparaciones utilizadas en la medicina tradicional china ( MTC ), también conocidas como Zhi Shi, son las naranjas enteras inmaduras y secas de Citrus aurantium (Fructus Aurantii Immaturus). Los extractos del mismo material o sinefrina purificada también se comercializan en los EE. UU., A veces en combinación con cafeína , como un suplemento dietético que promueve la pérdida de peso para consumo oral. Si bien las preparaciones tradicionales se han utilizado durante milenios como un componente de las fórmulas de la medicina tradicional china, la sinefrina en sí no es un medicamento de venta libre aprobado. Como producto farmacéutico, la m -sinefrina ( fenilefrina ) todavía se usa como simpaticomimético (es decir, por sus propiedades hipertensivas y vasoconstrictoras ), principalmente por inyección para el tratamiento de emergencias como el shock , y rara vez por vía oral para el tratamiento de problemas bronquiales asociados con el asma. y fiebre del heno .
Es importante distinguir entre los estudios relacionados con la sinefrina como una entidad química única (la sinefrina puede existir en forma de dos estereoisómeros , d- y l-sinefrina, que son química y farmacológicamente distintos) y sinefrina, que se mezcla con otros fármacos. y / o extractos botánicos en un "Suplemento", así como sinefrina que está presente como un solo componente químico en una mezcla natural de fitoquímicos como la cáscara o el fruto de una naranja amarga. No se debe suponer que las mezclas que contienen sinefrina como solo uno de sus componentes químicos (independientemente de si son de origen sintético o natural) producen exactamente los mismos efectos biológicos que la sinefrina sola.
En apariencia física, la sinefrina es un sólido cristalino incoloro y es soluble en agua. Su estructura molecular se basa en un esqueleto de fenetilamina y está relacionada con la de muchos otros fármacos y con los principales neurotransmisores epinefrina y norepinefrina .
Sucesos naturales
La sinefrina, aunque ya se conoce como un compuesto orgánico sintético , fue aislada por primera vez como un producto natural de las hojas de varios árboles de cítricos , y su presencia fue notada en diferentes jugos de cítricos , por Stewart y colaboradores a principios de la década de 1960. Wheaton y Stewart publicaron en 1970 un estudio de la distribución de la sinefrina entre las plantas superiores. Posteriormente se ha detectado en las especies Evodia y Zanthoxylum , todas plantas de la familia Rutaceae.
También se han detectado niveles traza (0,003%) de sinefrina en las hojas secas de Pogostemon cablin ( pachulí , Lamiaceae). También se encuentra en ciertas especies de cactus de los géneros Coryphantha y Dolichothele .
Sin embargo, este compuesto se encuentra predominantemente en varias especies de cítricos , incluidas las variedades de naranja "amarga".
En cítricos
Se informó que los extractos de frutas inmaduras de cultivares asiáticos de Citrus aurantium (comúnmente conocido como naranja "amarga"), recolectados en China, contenían niveles de sinefrina de aproximadamente 0.1 a 0.3%, o ~ 1-3 mg / g; El análisis de frutos secos de C. aurantium cultivados en Italia mostró una concentración de sinefrina de ~ 1 mg / g, con cáscara que contenía más de tres veces más que la pulpa.
Se encontró que las naranjas dulces de las variedades Tarocco, Naveline y Navel, compradas en el mercado italiano, contenían ~ 13-34 μg / g (correspondientes a 13-34 mg / kg) de sinefrina (con concentraciones aproximadamente iguales en jugo y pulpa separada) ; a partir de estos resultados, se calculó que comer una naranja Tarocco "promedio" resultaría en el consumo de ~ 6 mg de sinefrina.
Un análisis de 32 "mermeladas" de naranja diferentes, originarias principalmente de EE. UU. Y el Reino Unido, pero que incluyó muestras de Francia, Italia, España o el Líbano, mostró niveles de sinefrina que oscilaban entre 0,05 mg / g y 0,0009 mg / g en las mermeladas elaboradas con naranjas amargas, y niveles de 0.05 mg / g – 0.006 mg / g de sinefrina en mermeladas hechas de naranjas dulces.
Se ha encontrado sinefrina en mermelada hecha de Citrus unshiu (mandarina Satsuma) obtenida en Japón, a una concentración de ~ 0,12 mg / g (o aproximadamente 2,4 mg / ración de 20 g). La mayoría de las mermeladas de naranja elaboradas en Estados Unidos se producen con naranjas "dulces" ( C. sinensis ), mientras que las naranjas "amargas" o naranjas de Sevilla ( C. aurantium ) se utilizan para hacer las mermeladas más tradicionales y amargas en el Reino Unido.
Se encontró que una muestra de jugo comercial japonés de C. unshiu contenía ~ 0.36 mg / g de sinefrina (o aproximadamente 360 mg / L), mientras que en los productos de jugo obtenidos de una variedad de mandarina Satsuma cultivada en California, los niveles de sinefrina variaban de 55 a 160 mg / L.
Se encontró que los jugos de naranjas "dulces" comprados en los mercados brasileños contenían ~ 10–22 mg / L de sinefrina; los refrescos de naranja comercial obtenidos en el mercado brasileño tenían un contenido promedio de sinefrina de ~ 1 mg / L. Los jugos de naranja italianos comerciales contenían ~ 13 a 32 mg / L de sinefrina
En una encuesta de más de 50 jugos de frutas cítricas, ya sea preparados comercialmente o exprimidos a mano de fruta fresca, obtenidos en el mercado estadounidense, Avula y sus colaboradores encontraron niveles de sinefrina que oscilaban entre ~ 4 y 60 mg / L; no se detectó sinefrina en jugos de pomelo, lima o limón.
Uckoo y sus colaboradores informaron de un análisis de los niveles de sinefrina en una variedad de diferentes frutas cítricas, realizado en jugos que habían sido extraídos de frutas frescas peladas, con los siguientes resultados: Marrs naranja dulce ( C. sinensis Tan .): ~ 85 mg / L; Nova mandarina ( C. reticulata Tan.): ~ 78 mg / L; clementina ( C. clementina Tan.): ~ 115 mg / L; Limón Meyer ( C. limon Tan.) ~ 3 mg / kg; Ugli tangelo ( C. reticulata × C. paradisi ) ~ 47 mg / kg. No se detectó sinefrina en: toronja Rio Red ( C. paradisi Macf.); Pomelo de pulpa roja ( C. grandis Tan.); o Wekiwa tangelo ( C. reticulata × C. paradisi ).
En la literatura de investigación se pueden encontrar numerosos análisis adicionales comparables del contenido de sinefrina de los frutos cítricos y productos derivados de ellos.
En humanos y otros animales
Se han encontrado niveles bajos de sinefrina en la orina humana normal, así como en otros tejidos de mamíferos. Para reducir la probabilidad de que la sinefrina detectada en la orina tuviera un origen dietético, los sujetos evaluados por Ibrahim y sus colaboradores se abstuvieron del consumo de cualquier producto cítrico durante 48 horas antes de proporcionar muestras de orina.
Un estudio de 2006 de sinefrina en humanos plaquetas de la sangre por D'Andrea y colaboradores demostraron niveles aumentó en las plaquetas de los pacientes que sufren de migraña aura asociada (0,72 ng / 10 8 plaquetas, en comparación con 0,33 ng / 10 8 plaquetas en sujetos de control) . Anteriormente, el mismo grupo de investigación había informado un nivel normal de sinefrina en el plasma sanguíneo humano de 0,90 a 13,69 ng / ml.
Estereoisómeros
Dado que la sinefrina existe como uno de los dos enantiómeros (consulte la sección Química a continuación para obtener más información), que no producen efectos biológicos idénticos (consulte la sección Farmacología a continuación), algunos investigadores han examinado la composición estereoisomérica de la sinefrina extraída de fuentes naturales. Aunque parece claro que la sinefrina se encuentra en las especies de cítricos que se han estudiado predominantemente como isómero l, se han detectado niveles bajos de d-sinefrina en jugos y mermeladas elaborados a partir de C. unshiu , y niveles bajos (0,002%). se ha informado en fruta fresca de C. aurantium . Hay indicios de que se puede formar algo de d-sinefrina por racemización de la l-sinefrina como resultado del procesamiento de fruta fresca, aunque esta cuestión no se ha aclarado por completo. Sin embargo, independientemente de la situación en las especies de cítricos , Ranieri y McLaughlin informaron del aislamiento de sinefrina racémica (es decir, una mezcla de cantidades iguales de estereoisómeros d y l) de un cactus del género Dolichothele , en condiciones que probablemente no causarían una cantidad significativa de racemización.
Biosíntesis
Se cree que la biosíntesis de sinefrina en especies de cítricos sigue la vía: tirosina → tiramina → N -metiltiramina → sinefrina, que involucra las enzimas tirosina descarboxilasa en el primer paso, tiramina N -metiltransferasa en el segundo y N -metil-tiramina-β -hidroxilasa en el tercero. Esta vía difiere de la que se cree que ocurre en los animales, que involucra a la octopamina : tiramina → octopamina → sinefrina, donde la conversión de tiramina en octopamina está mediada por la dopamina-β-hidroxilasa , y la conversión de octopamina en sinefrina por la feniletanolamina N- metiltransferasa .
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Presencia en suplementos nutricionales / dietéticos
Algunos suplementos dietéticos, que se venden con el propósito de promover la pérdida de peso o proporcionar energía, contienen sinefrina como uno de varios componentes. Por lo general, la sinefrina está presente como un componente natural de Citrus aurantium ("naranja amarga"), unida a la matriz de la planta, pero también podría ser de origen sintético o un fitoquímico purificado (es decir, extraído de una fuente vegetal y purificado a químico homogeneidad). El rango de concentración encontrado por Santana y sus colaboradores en cinco suplementos diferentes comprados en los EE. UU. Fue de 5 a 14 mg / g.
Uso farmacéutico
Como droga sintética, la sinefrina apareció por primera vez en Europa a finales de la década de 1920, con el nombre de Sympatol . Uno de los primeros artículos que describen sus propiedades farmacológicas y toxicológicas fue escrito por Lasch, que lo obtuvo de la empresa vienesa Syngala. En 1930, Sympatol fue referido como un producto de Boehringer, mientras que una de las primeras patentes estadounidenses que describen su preparación y uso fue asignada a Frederick Stearns & Co. en 1933. A pesar de la fecha de esta patente, la investigación clínica y farmacológica sobre sinefrina obtenida de Frederick Stearns & Co se estaba llevando a cabo en los EE. UU. En 1930. Escribiendo en 1931, Hartung informó que en 1930 el Consejo de Farmacia y Química de la Asociación Médica Estadounidense había aceptado la sinefrina para su inclusión en su lista de "Remedios nuevos y no oficiales ”Como agente para el tratamiento, ya sea por administración oral o parenteral," de los ataques de fiebre del heno, asma, tos, espasmos de asma y tos ferina (tos ferina) ". Sin embargo, la sinefrina fue eliminada de la lista del Consejo en 1934, y su aparente re-publicidad como un nuevo medicamento por parte de la compañía Stearns diez años más tarde provocó un comentario mordaz de los editores de la Revista de la Asociación Médica Estadounidense. La tercera edición (1965) de Drill's Pharmacology in Medicine declaró, con reservas, que la sinefrina se "anunciaba como un antihistamínico para su uso en el tratamiento del resfriado común ...", bajo el nombre comercial de "Tartrato de sinefrina", y indicó que la dosis era de 100 mg, administrada por vía intramuscular o subcutánea. Publicado en 1966, el Textbook of Organic Medicinal and Pharmaceutical Chemistry describió la sinefrina (en forma de tartrato racémico) como un agente simpaticomimético que era "menos eficaz que la epinefrina", y que se había utilizado para el tratamiento de la hipotensión crónica , debido al colapso al shock, y otras condiciones que conducen a hipotensión . En un libro de texto posterior (1972), se describió la sinefrina como un fármaco, vendido en Europa, que se administraba en situaciones que implicaban shock, como shock quirúrgico o bacteriémico y shock relacionado con la anestesia espinal . La dosis recomendada se administró aquí como 25-50 mg, por administración intravenosa, intramuscular o subcutánea.
No se menciona la sinefrina en las ediciones de Drill's Pharmacology in Medicine posteriores al 3, ni hay ninguna referencia a la sinefrina en la Physicians 'Desk Reference de 2012 , ni en el actual "Libro naranja" de la FDA .
Una fuente de referencia actual describe la sinefrina como un vasoconstrictor que se ha administrado a pacientes hipotensos, por vía oral o por inyección, en dosis de 20 a 100 mg.
Un sitio web de una empresa de medios sanitarios, al que se tuvo acceso en febrero de 2013, se refiere a la oxedrina como indicada para estados de hipotensión , en dosis orales de 100 a 150 mg tres veces al día y como " descongestionante conjuntival " para su aplicación tópica como solución al 0,5%. . Sin embargo, no se proporcionan referencias de apoyo.
Nombres
Ha habido cierta confusión sobre los efectos biológicos de la sinefrina debido a la similitud de este nombre sin prefijo con los nombres m-sinefrina , meta-sinefrina y neosinefrina , todos los cuales se refieren a un fármaco relacionado y a una amina natural más comúnmente conocida. como fenilefrina . Aunque existen similitudes químicas y farmacológicas entre la sinefrina y la fenilefrina, son sustancias diferentes. La confusión se agrava por el hecho de que sinefrina ha sido comercializado como un medicamento bajo numerosos nombres diferentes, incluyendo Sympatol , Sympathol , Synthenate , y oxedrina , mientras que la fenilefrina también ha sido llamado m-Sympatol . La sinefrina de la que trata este artículo a veces se denomina p-sinefrina para distinguirla de sus isómeros posicionales, m -sinefrina y o -sinefrina. Se puede encontrar una lista completa de nombres alternativos para sinefrina en la entrada de ChemSpider (ver Chembox, a la derecha). La confusión sobre las distinciones entre p - y m - sinefrina ha contaminado incluso la literatura de investigación primaria. Incluso el nombre " p -sinefrina" no es inequívoco, ya que no especifica estereoquímica. Los únicos nombres completamente inequívocos para la sinefrina son: ( R ) - (-) - 4- [1-hidroxi-2- (metilamino) etil] fenol (para el enantiómero L); ( S ) - (+) - 4- [1-hidroxi-2- (metilamino) etil] fenol (para el enantiómero d); y ( R , S ) -4- [1-hidroxi-2- (metilamino) etil] fenol (para el racemato od, l-sinefrina) (véase la sección de Química ).
Química
Propiedades
En términos de estructura molecular, sinefrina tiene una fenetilamina esqueleto, con un fenólica hidroxi - grupo, un alcohólico grupo hidroxi, y un N -methylated amino -Grupo. Alternativamente, la sinefrina podría describirse como una feniletanolamina con un sustituyente N- metilo y p- hidroxi. Los confiere grupo amino propiedades básicas de la molécula, mientras que el grupo -OH fenólico es débilmente ácido: la aparente (ver artículo original para la discusión) pK una s para sinefrina protonado son 9,55 (H fenólico) y 9,79 (H amonio).
Las sales comunes de sinefrina racémica son su clorhidrato , C 9 H 13 NO 2 .HCl, pf 150-152 °, el oxalato (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 2 H 2 O 4 , pf 221-222 ° C, y el tartrato de (Sympatol), (C 9 H 13 NO 2 ) 2 .C 4 H 6 O 6 , pf 188-190 ° C.
La presencia del grupo hidroxi en el C bencílico de la molécula de sinefrina crea un centro quiral , por lo que el compuesto existe en forma de dos enantiómeros , d- y l- sinefrina, o como mezcla racémica , d, l- sinefrina. El isómero d dextrorrotatorio corresponde a la configuración ( S ) , y el isómero l levógiro a la configuración ( R ) .
La sinefrina racémica se ha resuelto utilizando 3-bromo-alcanfor-8-sulfonato de amonio. Los enantiómeros no se caracterizaron como sus bases libres, sino que se convirtieron en las sales de hidrocloruro, con las siguientes propiedades:
( S ) - (+) - C _ { 9} H _ { 13} NO _ { 2} .HCl: pf 178ºC; [α] = + 42,0 °, c 0.1 (H 2 O); ( R ) - (-) - C _ { 9} H _ { 13} NO _ { 2} .HCl: pf 176ºC; [α] = -39,0 °, c 0.2 (H 2 O)
(-) - La sinefrina, como base libre aislada de una fuente de cítricos , tiene un pf de 162-164 ° C (con descomposición).
Se ha determinado la estructura de rayos X de la sinefrina.
Síntesis
Early y aparentemente síntesis ineficientes de sinefrina fueron discutidos por Priestley y Moness, escribiendo en 1940. Estos químicos optimizados una ruta a partir de la O -benzoylation de p cloruro de hidroxi-fenacilo, seguido de reacción de la resultante O protegido en cloruro con N - metilbencilamina para dar una aminocetona. A continuación, este intermedio se hidrolizó con HCl / alcohol a la p -hidroxi-aminocetona, y luego el producto se redujo catalíticamente para dar sinefrina (racémica).
Una síntesis posterior, debida a Bergmann y Sulzbacher, comenzó con la O- bencilación de p -hidroxi-benzaldehído, seguida de una reacción de Reformatskii del aldehído protegido con bromoacetato de etilo / Zn para dar el β-hidroxi éster esperado. Este intermedio se convirtió en el acilhidrazida correspondiente con hidrazina, a continuación, la acilhidrazida hace reaccionar con HNO 2 , en última instancia dando el p benciloxi-phenyloxazolidone. Este se N- metila usando dimetilsulfato , luego se hidroliza y O- desbencila calentando con HCl, para dar sinefrina racémica.
Relaciones estructurales
Se ha hecho mucha referencia en la literatura (tanto laica como profesional) del parentesco estructural de la sinefrina con la efedrina , o con la fenilefrina , a menudo con la implicación de que las similitudes percibidas en la estructura deberían resultar en similitudes en las propiedades farmacológicas. Sin embargo, desde una perspectiva química, la sinefrina también se relaciona con una gran cantidad de otros fármacos cuyas estructuras se basan en el esqueleto de fenetilamina, y aunque algunas propiedades son comunes, otras no lo son, lo que hace inapropiadas las comparaciones sin reservas y las generalizaciones.
Por tanto, la sustitución del grupo N - metilo en la sinefrina por un átomo de hidrógeno da octopamina ; la sustitución del grupo β- hidroxi en la sinefrina por un átomo de H da N -metiltiramina ; el reemplazo del grupo 4-OH fenólico de la sinefrina por un –H da halostachina .
Si el grupo 4-OH fenólico de la sinefrina se desplaza a la posición meta - o 3 en el anillo de benceno, se produce el compuesto conocido como fenilefrina (o m -sinefrina o "Neo-sinefrina"); si el mismo grupo se desplaza a la posición orto - o 2 en el anillo, se produce o -sinefrina.
La adición de otro grupo -OH fenólico a la posición 3 del anillo de benceno produce el neurotransmisor epinefrina ; la adición de un grupo metilo a la posición α en la cadena lateral de la sinefrina da oxilofrina (metilsinefrina). Para esta sustancia son posibles cuatro estereoisómeros (dos pares de enantiómeros).
La extensión del sustituyente N- metil de sinefrina por una unidad de metileno a un N - etilo da el fármaco experimental hipotensor "Sterling # 573" / "Aethyl-Sympatol".
Todas las relaciones estructurales anteriores implican un cambio en una posición en la molécula de sinefrina, y son posibles muchos otros cambios similares, muchos de los cuales han sido explorados. Sin embargo, la estructura de la efedrina difiere de la de la sinefrina en dos posiciones diferentes: la efedrina no tiene sustituyentes en el anillo de fenilo donde la sinefrina tiene un grupo 4-OH y la efedrina tiene un grupo metilo en la posición α- al N en el lado -cadena, donde la sineprina tiene solo un átomo de H. Además, la "sinefrina" existe como uno de los dos enantiómeros, mientras que la "efedrina" existe como uno de los cuatro enantiómeros diferentes; además, existen mezclas racémicas de estos enantiómeros.
Las principales diferencias de los isómeros de sinefrina en comparación, por ejemplo, con las efedrinas son las sustituciones de hidroxi en el anillo de benceno. Las sinefrinas son fármacos simpaticomiméticos directos, mientras que las efedrinas son simpaticomiméticos directos e indirectos. Una de las principales razones de estos efectos diferenciales es la polaridad obviamente aumentada de las feniletilaminas sustituidas con hidroxi que las hace menos capaces de atravesar la barrera hematoencefálica como se ilustra en los ejemplos de tiramina y anfetaminas.
Farmacología
Sinopsis
Los estudios farmacológicos clásicos en animales y tejidos animales aislados mostraron que las principales acciones de la sinefrina administrada por vía parenteral incluían elevar la presión arterial, dilatar la pupila y contraer los vasos sanguíneos periféricos.
Ahora hay una amplia evidencia (¿qué evidencia?) De que la sinefrina produce la mayoría de sus efectos biológicos actuando como agonista (es decir, estimulando) en los receptores adrenérgicos, con una clara preferencia por el subtipo α 1 sobre el α 2 . Sin embargo, la potencia de la sinefrina en estos receptores es relativamente baja (es decir, se requieren concentraciones relativamente grandes del fármaco para activarlos). La potencia de la sinefrina en los receptores adrenérgicos de la clase β (independientemente del subtipo) es mucho menor que en los receptores α. Existe alguna evidencia de que la sinefrina también tiene una actividad débil en los receptores 5-HT y que interactúa con TAAR1 (receptor 1 asociado a trazas de amina).
Al igual que prácticamente todas las demás feniletanolaminas simples (β-hidroxi-fenetilaminas), el enantiómero ( R ) - (-) - o l- de la sinefrina es más potente que el ( S ) - (+) - o d- , enantiómero en la mayoría, pero no en todas las preparaciones estudiadas. Sin embargo, la mayoría de los estudios se han realizado con una mezcla racémica de los dos enantiómeros.
Dado que los detalles con respecto a variables tales como especies de prueba, fuente de receptor, vía de administración, concentración del fármaco y composición estereoquímica son importantes pero a menudo están incompletos en otras revisiones y resúmenes de publicaciones de investigación, muchos se proporcionan en la revisión más técnica a continuación, con el fin de Apoye lo más plenamente posible las amplias declaraciones hechas en esta sinopsis.
Investigación en farmacología
Los estudios farmacológicos sobre la sinefrina se remontan a finales de la década de 1920, cuando se observó que la sinefrina inyectada elevaba la presión arterial, contraía los vasos sanguíneos periféricos, dilataba las pupilas, estimulaba el útero y relajaba los intestinos en animales de experimentación. Representativo de este trabajo temprano es el artículo de Tainter y Seidenfeld, quienes fueron los primeros investigadores en comparar sistemáticamente los diferentes efectos de los dos enantiómeros de sinefrina, d- y l- sinefrina, así como del racemato, d, l-sinefrina, en varios ensayos con animales. En experimentos con gatos anestesiados, Tainter y Seidenfeld confirmaron informes anteriores del aumento de la presión arterial producido por dosis intravenosas de sinefrina, mostrando que las dosis medianas presoras para los isómeros fueron: l-sinefrina: 0,5 mg / kg; d, l-sinefrina: 1,0 mg / kg; y d-sinefrina: 2 a 20 mg / kg. Estos efectos duraron de 2 a 3 minutos, alcanzando un máximo de ~ 30 segundos después de la administración. La l-sinefrina fue, por tanto, el enantiómero más potente, con aproximadamente 1/60 veces la potencia de la presor l-epinefrina estándar en el mismo ensayo. Un estudio posterior, realizado por Lands y Grant, mostró que una dosis de ~ 0,6 mg / kg de sinefrina racémica, administrada por vía intravenosa a perros anestesiados, produjo un aumento de la presión arterial de 34 mmHg durante 5 a 10 minutos, y estimó que esta actividad presora era aproximadamente 1/300 veces mayor que la de la epinefrina.
Usando gatos y perros, Tainter y Seidenfeld observaron que ni la d- ni la l-sinefrina causaron cambios en el tono de los bronquios normales , in situ , incluso en dosis "máximas". Además, la marcada brococonstricción producida por las inyecciones de histamina no fue revertida ni por la l-sinefrina ni por la d, l-sinefrina.
En experimentos con arteria carótida de oveja aislada , la d-, l- yd, l-sinefrina mostraron alguna actividad vasoconstrictora : la l-sinefrina fue la más potente, produciendo fuertes contracciones a una concentración de 1: 10000. La d-sinefrina era aproximadamente la mitad de potente que el isómero l, pero la d, l-sinefrina (que se habría esperado que tuviera una potencia de la mitad de la de la l-sinefrina incluso si el isómero d estuviera completamente inactivo ) no produjo contracciones significativas e irregulares hasta que se alcanzó una concentración de 1: 2500, lo que implica una interacción inhibidora entre los dos enantiómeros.
Se obtuvieron resultados cualitativamente similares en una preparación de orejas de conejo: 25 mg de l-sinefrina produjeron una vasoconstricción significativa (50%), mientras que la misma concentración de d-sinefrina no provocó esencialmente ninguna respuesta. Por el contrario, la d, l-sinefrina no produjo ninguna constricción hasta 25 mg, pero 25-50 mg causaron una relajación de los vasos sanguíneos, lo que nuevamente sugirió que el isómero d podría estar inhibiendo la acción del isómero l.
Los experimentos en tiras de duodeno de conejo mostraron que la l-sinefrina provocó una modesta reducción de las contracciones a una concentración de 1: 17000, pero que los efectos de las formas d y d, l eran mucho más débiles.
Se encontró que la sinefrina racémica, administrada por vía intramuscular o por instilación, reduce significativamente la inflamación causada por la instilación de aceite de mostaza en los ojos de los conejos.
Se informó que la inyección subcutánea de sinefrina racémica en conejos provocó un gran aumento del azúcar en sangre .
En experimentos con gatos anestesiados, Papp y Szekeres encontraron que la sinefrina (estereoquímica no especificada) elevaba los umbrales de fibrilación auricular y ventricular , una indicación de propiedades antiarrítmicas .
La evidencia de que la sinefrina podría tener algunos efectos centrales proviene de la investigación de Song y colaboradores, quienes estudiaron los efectos de la sinefrina en modelos de ratón de actividad antidepresiva. Estos investigadores observaron que dosis orales de 0,3 a 10 mg / kg de sinefrina racémica fueron eficaces para acortar la duración de la inmovilidad producida en los ensayos, pero no provocaron ningún cambio en la actividad motora espontánea en pruebas separadas. Esta inmovilidad característica podría contrarrestarse mediante la administración previa de prazosina . Experimentos posteriores que utilizaron los enanatómeros individuales de sinefrina revelaron que aunque el isómero d redujo significativamente la duración de la inmovilidad en la prueba de suspensión de la cola, a una dosis oral de 3 mg / kg, el isómero l no tuvo ningún efecto a la misma dosis. En ratones pretratados con reserpina , una dosis oral de 0,3 mg / kg de d-sinefrina revirtió significativamente la hipotermia , mientras que la l-sinefrina requirió una dosis de 1 mg / kg para ser eficaz. Los experimentos con rodajas de córtex cerebral tomada de cerebro de rata mostraron que d-sinefrina inhibió la captación de [ 3 H] -norepinephrine con una CI 50 = 5,8 M; l-sinefrina fue menos potente (IC 50 = 13,5 M). d-Sinefrina también inhibe competitivamente la unión de nisoxetina a rodajas de cerebro de rata corticales, con una K i = 4,5 M; l-sinefrina fue menos potente (K i = 8,2 M). Sin embargo, en experimentos sobre la liberación de [ 3 H] -norepinefrina de cortes corticales de cerebro de rata, el isómero L de sinefrina fue un potenciador más potente de la liberación (EC 50 = 8,2 μM) que el isómero d (EC 50 = 12,3 µM). Esta liberación mejorada por l-sinefrina fue bloqueada por nisoxetina.
Burgen e Iversen, al examinar el efecto de una amplia gama de fármacos a base de fenetilamina sobre la captación de [ 14 C] -norepinefrina en el corazón aislado de rata, observaron que la sinefrina racémica era un inhibidor relativamente débil (IC 50 = 0,12 μM) de la captación .
Otro estudio orientado a receptores realizado por Wikberg reveló que la sinefrina ( estereoquímica no especificada) era un agonista más potente en los receptores α 1 de la aorta de cobaya (pD 2 = 4,81) que en los receptores α 2 del íleon (pD 2 = 4,48), con una relación de afinidad relativa de α 2 / α 1 = 0,10. Aunque indica claramente una selectividad de la sinefrina por los receptores α 1 , su potencia en esta subclase de receptores es todavía relativamente baja, en comparación con la de la fenilefrina (pD 2 en α 1 = 6,32).
Brown y colaboradores examinaron los efectos de los enantiómeros individuales de la sinefrina sobre los receptores α 1 en la aorta de rata y sobre los receptores α 2 en la vena safena del conejo . En la preparación de aorta, la l-sinefrina dio un pD 2 = 5,38 (potencia en relación con la norepinefrina = 1/1000), mientras que la d-sinefrina tuvo un pD 2 = 3,50 (potencia en relación con la norepinefrina = 1/50000); en comparación, la l-fenilefrina tenía un pD 2 = 7,50 (potencia relativa a la norepinefrina ≃ 1/6). No se produjo antagonismo de norepinefrina por concentraciones de l-sinefrina de hasta 10-6 M. En el ensayo de safena de conejo, el pD 2 de l-sinefrina fue 4,36 (potencia relativa a norepinefrina ≃ 1/1700), y la de d- la sinefrina era <3,00; en comparación, la l-fenilefrina tenía un pD 2 = 5,45 (potencia relativa a la norepinefrina ≃ 1/140). No se produjo antagonismo de la norepinefrina por concentraciones de l-sinefrina de hasta 10-5 M.
Un estudio de los efectos de la sinefrina (estereoquímica no especificada) en tiras de aorta de cobaya y en el íleon de cobaya estimulado en el campo mostró que la sinefrina tenía una potencia agonista de −logK a = 3,75 en el ensayo de aorta. En comparación, la epinefrina tenía una potencia de −logK a = 5,70. No hubo un efecto significativo sobre el íleon a concentraciones de sinefrina de hasta aproximadamente 2 × 10 −4 M, lo que indica selectividad por el receptor α 1 , pero una potencia relativamente baja.
En experimentos con los receptores adrenérgicos centrales de unión, usando una preparación de corteza cerebral de rata, l-sinefrina tenido pCI 50 = 3,35, y d-sinefrina tenido pCI 50 = 2,42 en la competencia contra [ 3 H] - prazosina (estándar α 1 ligando); contra [ 3 H] - yohimbina (estándar α 2 ligando), l-sinefrina mostró un PIC 50 = 5,01, y d-sinefrina mostró un PIC 50 = 4,17.
Los experimentos realizados por Hibino y compañeros de trabajo también mostraron que sinefrina (estereoquímica sin especificar) produce una constricción dependiente de la dosis de aislados tiras de aorta de rata, en el intervalo de concentración 10 -5 -3 × 10 -6 M. Se encontró que esta constricción ser competitivamente antagonizado por prazosina (un antagonista α 1 estándar ) y ketanserina , siendo la prazosina el antagonista más potente (pA 2 = 9,38, frente a pA 2 = 8,23 para la ketanserina). Las constricciones de sinefrina también fueron antagonizadas por BRL-15,572 {{Usado aquí como un antagonista selectivo de 5-HT 1D .}}, Pero no por SB-216,641 (usado aquí como un antagonista selectivo de 5-HT 1B ), o por propranolol (un antagonista β).
En estudios sobre las aurículas y la tráquea de cobayas , Jordan y colaboradores también encontraron que la sinefrina tenía una actividad insignificante en los receptores β 1 y β 2 , siendo aproximadamente 40000 veces menos potente que la norepinefrina.
Los experimentos realizados por Carpéné y colaboradores con glóbulos blancos cultivados de varias especies animales, incluida la humana, mostraron que la sinefrina racémica producía efectos lipolíticos , pero solo en concentraciones elevadas (0,1-1 mM). La potencia, expresada en términos de pD 2 de sinefrina en estas especies, fue la siguiente: rata: 4,38; hámster: 5,32; conejillo de indias: 4,31; humano: 4,94. En comparación, la isoprenalina tenía un pD 2 = 8,29 y la norepinefrina tenía un pD 2 = 6,80 en los glóbulos blancos humanos. El efecto lipolítico de 1 mM / L de sinefrina en las células de grasa blanca de rata fue antagonizada por diversos ß-antagonistas con las siguientes concentraciones inhibitorias (IC 50 ): bupranolol : 0,11 M; CGP-20,712A ( antagonista β 1 ): 6,09 µM; ICI-118,551 ( antagonista β 2 ): 3,58 µM; SR-5923A ( antagonista β 3 ): 17 µM.
Se examinó la unión de la sinefrina racémica a los receptores adrenérgicos humanos clonados: Ma y colaboradores encontraron que la sinefrina se unía a α 1A , α 2A y α 2C con baja afinidad (pK i = 4.11 para α 1A ; 4.44 para α 2A ; 4.61 para α 2C ). La sinefrina se comportó como un agonista parcial en los receptores α 1A , pero como un antagonista en los subtipos α 2A y α 2C .
Se ha demostrado que la sinefrina racémica es un agonista del TAAR1 , aunque su potencia en el TAAR1 humano es relativamente baja (EC 50 = 23700 nM; E max = 81,2%).
Farmacocinética
Hengstmann y Aulepp estudiaron la farmacocinética de la sinefrina, quienes informaron una concentración plasmática máxima a las 1-2 horas, con una vida media de eliminación (T 1/2 ) de ~ 2 horas.
Metabolismo
Los estudios del metabolismo de la sinefrina por las monoamino oxidasas derivadas de las mitocondrias de cerebro de rata mostraron que la sinefrina era un sustrato para la desaminación tanto de MAO-A como de MAO-B , con K m = 250 μM y V max = 32,6 nM / mg de proteína / 30 minutos ; hubo alguna evidencia de desaminación preferencial por MAO-A.
Efectos en humanos
Se han realizado varios estudios sobre los efectos de la sinefrina en humanos, la mayoría de ellos centrados en sus propiedades cardiovasculares, desde su introducción como droga sintética alrededor de 1930. El artículo de Stockton y colaboradores es representativo y describe los efectos de la sinefrina. sinefrina en humanos con especial atención a las diferencias que resultan de diferentes vías de administración. Así, estos investigadores demostraron que las inyecciones intramusculares (dosis media efectiva = 200 mg) del fármaco producían un aumento de la presión arterial sistólica y la frecuencia del pulso, sin afectar la presión diastólica . El aumento de la presión arterial alcanzó un máximo (~ 25 mmHg) en 5 minutos después de la inyección, luego volvió gradualmente a la normalidad en el transcurso de 1 hora. Las dosis de fármaco superiores a 200 mg causaron efectos secundarios como palpitaciones del corazón, dolor de cabeza, sudoración y sensación de aprensión. Cuando se administran por vía intravenosa , las dosis de 25 a 50 mg fueron suficientes para producir un aumento medio máximo de la presión arterial de 29 mmHg en 2 minutos y un retorno al valor basal en 30 minutos. La respiración generalmente no se vio afectada durante estos experimentos. La administración subcutánea de sinefrina en dosis ≤ 200 mg no tuvo efectos sobre la presión arterial o la frecuencia del pulso. Las dosis orales de 500 a 1500 mg del fármaco no afectaron la presión arterial ni la respiración, pero la frecuencia del pulso aumentó en aproximadamente un 12% y las dosis más altas provocaron náuseas y vómitos.
La administración intramuscular de 75 a 500 mg de sinefrina no alivió los ataques de asma agudos , lo que contradice una afirmación anterior. Sin embargo, la aplicación tópica de soluciones del fármaco al 1-3% en la mucosa nasal de pacientes con sinusitis produjo una constricción beneficiosa sin irritación local.
Un estudio más reciente mostró que la administración de sinefrina por infusión intravenosa continua, a una velocidad de 4 mg / minuto, aumentó significativamente la presión arterial y sistólica media , pero la presión diastólica y la frecuencia cardíaca no se alteraron .; Los detalles adicionales de esta investigación se resumen en una revisión de Fugh-Berman y Myers.
Hay una serie de estudios, referencias a muchos de los cuales se pueden encontrar en la revisión de Stohs y colaboradores. lidiar con los efectos producidos por los suplementos dietéticos y los medicamentos a base de hierbas que contienen sinefrina como solo uno de los muchos ingredientes químicos diferentes. Estos están fuera del alcance del presente artículo (ver también la subsección " Seguridad / Eficacia / Controversia ").
Toxicología
Las toxicidades agudas de la sinefrina racémica en diferentes animales, informadas en términos de "dosis máxima tolerada" después de la administración sc, fueron las siguientes: ratón: 300 mg / kg; rata: 400 mg / kg; conejillo de indias: 400 mg / kg. Se encontró que las "dosis letales", administradas sc, eran: ratón: 400 mg / kg; rata: 500 mg / kg; conejillo de indias: 500 mg / kg. Otro estudio de este compuesto, administrado iv en ratones, dio una LD 50 = 270 mg / kg.
La "toxicidad subcrónica" de la sinefrina se consideró baja en ratones, después de la administración de dosis orales de 30 y 300 mg / kg durante un período de 28 días, en un estudio reciente que empleó una metodología moderna realizada por Arbo y colaboradores. Generalmente, este tratamiento no produjo alteraciones significativas en los parámetros bioquímicos o hematológicos, ni en el peso relativo de los órganos, pero sí se observaron algunos cambios en la concentración de glutatión (GSH) y en la actividad de la glutatión peroxidasa (GPx).
Seguridad / eficacia / controversia
Existe una controversia considerable acerca de la seguridad y / o eficacia de las preparaciones que contienen sinefrina , que a menudo se confunden con sinefrina sola, a veces con m -sinefrina. Además, este cuerpo de literatura trata sobre mezclas que contienen sinefrina como solo uno de varios componentes biológicamente activos, incluso, en algunos casos, sin una confirmación explícita de la presencia de sinefrina.
Invertebrados
En insectos, se ha encontrado que la sinefrina es un agonista muy potente en muchas preparaciones de receptores de octopamina de invertebrados , y es incluso más potente que la octopamina en una preparación de músculo-nervio de langosta ( Schistocerca americana gregaria ). La sinefrina (racémica) también es más potente que la octopamina (racémica) para inducir la emisión de luz en el órgano de luz de la luciérnaga ( especie Photinus ). La sinefrina exhibe una potencia igualmente alta para estimular la actividad de la adenilato ciclasa y para disminuir el tiempo de coagulación en los hematocitos de la langosta ( Homarus americanus ). Se encontró que la sinefrina racémica aumenta el AMPc en la epidermis abdominal del insecto chupador de sangre, Rhodnius prolixus . Rachinsky informó que la sinefrina era equipotente con la octopamina para estimular la liberación de JH ( hormona juvenil ) en los cuerpos allata de la abeja melífera ( Apis mellifera ), pero Woodring y Hoffmann encontraron que la sinefrina no tenía ningún efecto sobre la síntesis de JH III , en preparaciones in vitro de el grillo, Gryllus bimaculatus .