Canal de sodio - Sodium channel

Los canales de sodio son proteínas de membrana integrales que forman canales iónicos , que conducen iones de sodio ( Na ⁺ ) a través de la membrana plasmática de una célula . Pertenecen a la superfamilia de canales de cationes y pueden clasificarse de acuerdo con el disparador que abre el canal para tales iones, es decir, un cambio de voltaje ("voltaje dependiente", "sensible al voltaje" o "dependiente del voltaje" sodio canal; también llamado "VGSC" o "canal de navegación") o una unión de una sustancia (un ligando ) al canal (canales de sodio activados por ligando).

En células excitables como neuronas , miocitos y ciertos tipos de glía , los canales de sodio son responsables de la fase ascendente de los potenciales de acción . Estos canales pasan por tres estados diferentes llamados estados de reposo, activo e inactivo. Aunque los estados de reposo e inactivo no permitirían que los iones fluyan a través de los canales, la diferencia existe con respecto a su conformación estructural.

Selectividad

Los canales de sodio son altamente selectivos para el transporte de iones a través de las membranas celulares. La alta selectividad con respecto al ion sodio se logra de muchas formas diferentes. Todos implican la encapsulación del ion sodio en una cavidad de tamaño específico dentro de una molécula más grande.

Canales de sodio activados por voltaje

Estructura

Diagrama de una subunidad α del canal de sodio sensible al voltaje. G - glicosilación , P - fosforilación , S - selectividad de iones, I - inactivación. Las cargas positivas (+) en S4 son importantes para la detección de voltaje transmembrana.

Los canales de sodio constan de grandes subunidades α que se asocian con proteínas, como las subunidades β. Una subunidad α forma el núcleo del canal y es funcional por sí misma. Cuando la proteína de la subunidad α es expresada por una célula, es capaz de formar canales que conducen el Na ⁺ de manera dependiente de voltaje, incluso si las subunidades β u otras proteínas moduladoras conocidas no se expresan. Cuando las proteínas accesorias se ensamblan con subunidades α, el complejo resultante puede mostrar una alteración de la dependencia del voltaje y la localización celular.

La subunidad α tiene cuatro dominios repetidos, etiquetados I a IV, cada uno de los cuales contiene seis segmentos que atraviesan la membrana, etiquetados S1 a S6. El segmento S4 altamente conservado actúa como sensor de voltaje del canal. La sensibilidad al voltaje de este canal se debe a los aminoácidos positivos ubicados en una de cada tres posiciones. Cuando es estimulado por un cambio en el voltaje transmembrana , este segmento se mueve hacia el lado extracelular de la membrana celular, permitiendo que el canal se vuelva permeable a los iones. Los iones se conducen a través de un poro, que se puede dividir en dos regiones. La porción más externa (es decir, más extracelular) del poro está formada por los "bucles P" (la región entre S5 y S6) de los cuatro dominios. Esta región es la parte más estrecha del poro y es responsable de su selectividad iónica. La porción interna (es decir, más citoplásmica) del poro está formada por los segmentos combinados S5 y S6 de los cuatro dominios. La región que une los dominios III y IV también es importante para la función del canal. Esta región tapona el canal después de una activación prolongada, inactivándolo.

Puerta

Los canales de Na ⁺ dependientes de voltaje tienen tres estados conformacionales principales: cerrado, abierto e inactivo. Las transiciones hacia adelante / atrás entre estos estados se denominan correspondientemente activación / desactivación (entre abierto y cerrado, respectivamente), inactivación / reactivación (entre inactivada y abierta, respectivamente) y recuperación de la inactivación / inactivación en estado cerrado (entre inactivada y cerrada). , respectivamente). Los estados cerrado e inactivado son impermeables a los iones.

Antes de que ocurra un potencial de acción, la membrana axonal se encuentra en su potencial de reposo normal , alrededor de -70 mV en la mayoría de las neuronas humanas, y los canales de Na ⁺ están en su estado desactivado, bloqueados en el lado extracelular por sus puertas de activación . En respuesta a un aumento del potencial de membrana a aproximadamente -55 mV (en este caso, causado por un potencial de acción), las compuertas de activación se abren, lo que permite que los iones de Na ⁺ cargados positivamente fluyan hacia la neurona a través de los canales y provoquen el voltaje. a través de la membrana neuronal para aumentar a +30 mV en las neuronas humanas. Debido a que el voltaje a través de la membrana es inicialmente negativo, a medida que aumenta hasta cero y más allá de cero (desde -70 mV en reposo hasta un máximo de +30 mV), se dice que se despolariza. Este aumento de voltaje constituye la fase ascendente de un potencial de acción.

En el pico del potencial de acción, cuando ha entrado suficiente Na ⁺ en la neurona y el potencial de la membrana se ha vuelto lo suficientemente alto, los canales de Na ⁺ se inactivan cerrando sus puertas de inactivación . La puerta de inactivación puede considerarse como un "tapón" unido a los dominios III y IV de la subunidad alfa intracelular del canal. El cierre de la puerta de inactivación hace que el flujo de Na ⁺ a través del canal se detenga, lo que a su vez hace que el potencial de membrana deje de aumentar. El cierre de la puerta de inactivación crea un período refractario dentro de cada canal de Na ⁺ individual . Este período refractario elimina la posibilidad de que un potencial de acción se mueva en la dirección opuesta hacia el soma. Con su puerta de inactivación cerrada, se dice que el canal está inactivo. Dado que el canal de Na ⁺ ya no contribuye al potencial de membrana, el potencial vuelve a disminuir a su potencial de reposo a medida que la neurona se repolariza y posteriormente se hiperpolariza a sí misma, y ​​esto constituye la fase descendente de un potencial de acción. Por lo tanto, el período refractario de cada canal es vital para propagar el potencial de acción unidireccionalmente por un axón para una comunicación adecuada entre las neuronas.

Cuando el voltaje de la membrana se vuelve lo suficientemente bajo, la puerta de inactivación se vuelve a abrir y la puerta de activación se cierra en un proceso llamado desinactivación . Con la puerta de activación cerrada y la puerta de inactivación abierta, el canal de Na ⁺ está nuevamente en su estado desactivado y está listo para participar en otro potencial de acción.

Cuando cualquier tipo de canal iónico no se inactiva a sí mismo, se dice que está persistentemente (o tónicamente) activo. Algunos tipos de canales iónicos son naturalmente activos de forma persistente. Sin embargo, las mutaciones genéticas que provocan una actividad persistente en otros canales pueden provocar enfermedades al crear una actividad excesiva de ciertos tipos de neuronas. Las mutaciones que interfieren con la inactivación de los canales de Na ⁺ pueden contribuir a enfermedades cardiovasculares o ataques epilépticos por corrientes de ventana , que pueden hacer que las células nerviosas y / o musculares se sobreexciten.

Modelando el comportamiento de las puertas

El comportamiento temporal de los canales de Na ⁺ puede modelarse mediante un esquema de Markoviano o mediante el formalismo de tipo Hodgkin-Huxley . En el primer esquema, cada canal ocupa un estado distinto con ecuaciones diferenciales que describen las transiciones entre estados; en el último, los canales se tratan como una población que se ve afectada por tres variables de activación independientes. Cada una de estas variables puede alcanzar un valor entre 1 (completamente permeable a los iones) y 0 (completamente no permeable), el producto de estas variables produce el porcentaje de canales conductores. Se puede demostrar que el modelo de Hodgkin-Huxley es equivalente a un modelo de Markov.

Impermeabilidad a otros iones.

El poro de los canales de sodio contiene un filtro de selectividad hecho de residuos de aminoácidos cargados negativamente , que atraen el ión positivo de Na ⁺ y mantienen fuera los iones cargados negativamente como el cloruro . Los cationes fluyen hacia una parte más estrecha del poro de 0,3 por 0,5 nm de ancho, que es lo suficientemente grande como para permitir que pase un solo ion Na ⁺ con una molécula de agua asociada. El ion K ⁺ más grande no puede pasar por esta área. Los iones de diferentes tamaños tampoco pueden interactuar tan bien con los residuos de ácido glutámico cargados negativamente que recubren el poro.

Diversidad

Los canales de sodio activados por voltaje normalmente constan de una subunidad alfa que forma el poro de conducción de iones y de una a dos subunidades beta que tienen varias funciones, incluida la modulación de la activación del canal. La expresión de la subunidad alfa sola es suficiente para producir un canal funcional.

Subunidades alfa

Figura 1. Probable relación evolutiva de los nueve canales de sodio humanos conocidos.

La familia de canales de sodio tiene nueve miembros conocidos, con una identidad de aminoácidos> 50% en los segmentos transmembrana y en las regiones del bucle extracelular. Actualmente se utiliza una nomenclatura estandarizada para los canales de sodio y la IUPHAR la mantiene .

Las proteínas de estos canales se denominan Na _v 1.1 a Na _v 1.9. Los nombres de los genes se conocen como SCN1A a SCN11A (el gen SCN6 / 7A es parte de la subfamilia Na _x y tiene una función incierta). La probable relación evolutiva entre estos canales, basada en la similitud de sus secuencias de aminoácidos, se muestra en la figura 1. Los canales de sodio individuales se distinguen no solo por diferencias en su secuencia sino también por su cinética y perfiles de expresión. Algunos de estos datos se resumen en la tabla 1, a continuación.

Subunidades beta

Las subunidades beta de los canales de sodio son glicoproteínas transmembrana de tipo 1 con un extremo N extracelular y un extremo C citoplásmico. Como miembros de la superfamilia de Ig, las subunidades beta contienen un bucle de Ig prototípico de conjunto en V en su dominio extracelular. No comparten ninguna homología con sus homólogos de los canales de calcio y potasio. En cambio, son homólogas a las moléculas de adhesión de células neurales (CAM) y a la gran familia de CAM L1. Hay cuatro versiones beta distintas nombradas en orden de descubrimiento: SCN1B, SCN2B, SCN3B, SCN4B (tabla 2). Beta 1 y beta 3 interactúan con la subunidad alfa de forma no covalente, mientras que beta 2 y beta 4 se asocian con alfa a través de un enlace disulfuro. Es más probable que los canales de sodio permanezcan abiertos en el potencial de membrana por debajo del umbral cuando interactúan con las toxinas beta, lo que a su vez induce una sensación inmediata de dolor.

Papel de las subunidades beta como moléculas de adhesión celular

Además de regular la compuerta del canal, las subunidades beta del canal de sodio también modulan la expresión del canal y forman enlaces con el citoesqueleto intracelular a través de la anquirina y la espectrina . Los canales de sodio activados por voltaje también se ensamblan con una variedad de otras proteínas, como las proteínas FHF (factor de crecimiento de fibroblastos, factor homólogo), calmodulina, citoesqueleto o quinasas reguladoras, que forman un complejo con los canales de sodio, lo que influye en su expresión y / o función. Varias subunidades beta interactúan con una o más moléculas de matriz extracelular (MEC). La contactina, también conocida como F3 o F11, se asocia con beta 1 como se muestra a través de la co-inmunoprecipitación. Las repeticiones similares a fibronectina (similares a FN) de Tenascin -C y Tenascin -R se unen con beta 2 en contraste con las repeticiones similares al factor de crecimiento epidérmico (similares a EGF) que repelen beta2. Una desintegrina y metaloproteinasa (ADAM) 10 arroja el ectodominio beta 2 posiblemente induciendo el crecimiento de neuritas. Beta 3 y beta 1 se unen a la neurofascina en los nodos de Ranvier en las neuronas en desarrollo.

Canales de sodio activados por ligando

Los canales de sodio activados por ligando se activan mediante la unión de un ligando en lugar de un cambio en el potencial de membrana.

Se encuentran, por ejemplo, en la unión neuromuscular como receptores nicotínicos , donde los ligandos son moléculas de acetilcolina . La mayoría de los canales de este tipo son permeables al potasio hasta cierto punto, así como al sodio.

Papel en el potencial de acción

Los canales de sodio activados por voltaje juegan un papel importante en los potenciales de acción . Si se abren suficientes canales cuando hay un cambio en el potencial de membrana de la célula , un número pequeño pero significativo de iones de Na ⁺ se moverá hacia la célula por su gradiente electroquímico , despolarizando aún más la célula. Por lo tanto, cuantos más canales de Na ⁺ estén localizados en una región de la membrana celular, más rápido se propagará el potencial de acción y más excitable será esa área de la célula. Este es un ejemplo de un ciclo de retroalimentación positiva . La capacidad de estos canales para asumir un estado cerrado-inactivo provoca el período refractario y es fundamental para la propagación de los potenciales de acción por un axón .

Los canales de Na ^{+ se} abren y cierran más rápidamente que los canales de K ⁺ , produciendo un influjo de carga positiva (Na ⁺ ) hacia el comienzo del potencial de acción y un flujo de salida (K ⁺ ) hacia el final.

Los canales de sodio activados por ligando, por otro lado, crean el cambio en el potencial de membrana en primer lugar, en respuesta a la unión de un ligando a él.

Modulación farmacológica

Bloqueadores

Activadores

Las siguientes sustancias producidas naturalmente activan (abren) persistentemente los canales de sodio:

• Toxinas basadas en alcaloides
  • aconitina
  • batracotoxina
  • brevetoxina
  • ciguatoxina
  • delfinina
  • algunas grayanotoxinas , por ejemplo, grayanotoxina I (otras granotoxinas inactivas o cierran los canales de sodio)
  • veratridina

Modificadores de puerta

Las siguientes toxinas modifican la compuerta de los canales de sodio:

• Toxinas basadas en péptidos
  • μ-Conotoxina
  • δ-atracotoxina
  • Toxinas del veneno de escorpión

modulación de pH

Los cambios en el pH de la sangre y los tejidos acompañan a condiciones fisiológicas y fisiopatológicas como el ejercicio, la isquemia cardíaca, el accidente cerebrovascular isquémico y la ingestión de cocaína. Se sabe que estas afecciones desencadenan los síntomas de enfermedades eléctricas en pacientes que portan mutaciones en los canales de sodio. Los protones causan un conjunto diverso de cambios en la compuerta del canal de sodio, que generalmente conducen a disminuciones en la amplitud de la corriente de sodio transitoria y aumentos en la fracción de canales no inactivantes que pasan corrientes persistentes. Estos efectos se comparten con mutantes que causan enfermedades en tejido neuronal, músculo esquelético y cardíaco y pueden agravarse en mutantes que imparten una mayor sensibilidad de protones a los canales de sodio, lo que sugiere un papel de los protones en desencadenar síntomas agudos de enfermedad eléctrica.

Mecanismos moleculares del bloqueo de protones.

Los datos de un solo canal de los cardiomiocitos han demostrado que los protones pueden disminuir la conductancia de los canales de sodio individuales. El filtro de selectividad del canal de sodio se compone de un solo residuo en cada uno de los cuatro bucles de poros de los cuatro dominios funcionales. Estos cuatro residuos se conocen como motivo DEKA. La tasa de permeación del sodio a través del canal de sodio está determinada por cuatro residuos de carboxilato, el motivo EEDD, que forman el anillo exterior cargado. La protonación de estos carboxilatos es uno de los principales impulsores del bloqueo de protones en los canales de sodio, aunque existen otros residuos que también contribuyen a la sensibilidad al pH. Uno de esos residuos es el C373 en el canal de sodio cardíaco, que lo convierte en el canal de sodio más sensible al pH entre los canales de sodio que se han estudiado hasta la fecha.

Modulación del pH de la compuerta del canal de sodio

Como el canal de sodio cardíaco es el canal de sodio más sensible al pH, la mayor parte de lo que se conoce se basa en este canal. Se ha demostrado que la reducción del pH extracelular despolariza la dependencia del voltaje de la activación y la inactivación a potenciales más positivos. Esto indica que durante las actividades que disminuyen el pH sanguíneo, como el ejercicio, la probabilidad de que los canales se activen e inactiven es mayor en los potenciales de membrana más positivos, lo que puede conducir a posibles efectos adversos. Los canales de sodio expresados ​​en las fibras del músculo esquelético se han convertido en canales relativamente insensibles al pH. Se ha sugerido que esto es un mecanismo protector contra una posible sobreexcitación o subexcitación en los músculos esqueléticos, ya que los niveles de pH en sangre son muy susceptibles a cambios durante el movimiento. Recientemente, se ha demostrado que una mutación del síndrome mixto que causa parálisis periódica y miotonía en el canal de sodio esquelético imparte sensibilidad al pH en este canal, lo que hace que la compuerta de este canal sea similar a la del subtipo cardíaco.

Modulación del pH en los subtipos estudiados hasta ahora.

Los efectos de la protonación se han caracterizado en Nav1.1-Nav1.5. Entre estos canales, Nav1.1-Nav1.3 y Nav1.5 muestran una dependencia de voltaje despolarizada de activación, mientras que la activación en Nav1.4 permanece insensible a la acidosis. La dependencia del voltaje de la inactivación rápida en estado estable no se modifica en Nav1.1-Nav1.4, pero la inactivación rápida en estado estable en Nav1.5 está despolarizada. Por lo tanto, entre los canales de sodio que se han estudiado hasta ahora, Nav1.4 es el menor y Nav1.5 es el subtipo más sensible a protones.

Evolución

Un canal de sodio activado por voltaje está presente en los miembros de los coanoflagelados , que se cree que son el pariente unicelular vivo más cercano de los animales. Esto sugiere que una forma ancestral del canal animal se encontraba entre las muchas proteínas que desempeñan un papel central en la vida animal, pero que se cree que evolucionaron antes de la multicelularidad. El canal de sodio de cuatro dominios animal activado por voltaje probablemente evolucionó a partir de un canal de iones de una sola subunidad, que probablemente era permeable a los iones de potasio, a través de una secuencia de dos eventos de duplicación. Este modelo se basa en el hecho de que las subunidades I y III (y II y IV) se agrupan por similitud, lo que sugiere que un intermedio de dos canales generado a partir de la primera duplicación existió el tiempo suficiente para que se produjera la divergencia entre sus dos subunidades. Después de la segunda duplicación, el canal se quedó con dos conjuntos de dominios similares. Se cree que el canal de cuatro dominios resultante fue permeable principalmente al calcio y que logró la selectividad del sodio varias veces de forma independiente. Después de la divergencia de los invertebrados, el linaje de vertebrados se sometió a dos duplicaciones del genoma completo (WGD), produciendo un conjunto de cuatro prólogos de genes del canal de sodio en el vertebrado ancestral, todos los cuales se conservaron. Después de la división de tetrápodos / teleósteos, los teleósteos probablemente se sometieron a un tercer WGD que condujo a los ocho prólogos del canal de sodio expresados ​​en muchos peces modernos. Se cree que el moderno complemento genético de diez parálogos de los mamíferos surgió de una serie de duplicaciones anidadas y paralelas que involucran a dos de los cuatro parálogos presentes en el antepasado de todos los tetrápodos.

Ver también

Referencias

enlaces externos

• Canales de sodio + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
• "Canales de sodio dependientes de voltaje" . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.