Sirtuin 6 - Sirtuin 6
La sirtuina 6 ( SIRT6 o Sirt6 ) es una proteína desacetilasa sensible al estrés y una enzima mono-ADP ribosiltransferasa codificada por el gen SIRT6 . En la investigación de laboratorio, SIRT6 parece funcionar en múltiples vías moleculares relacionadas con el envejecimiento, incluida la reparación del ADN , el mantenimiento de los telómeros , la glucólisis y la inflamación . SIRT6 es miembro de la familia de proteínas de las sirtuinas de mamíferos , que son homólogas a la proteína Sir2 de levadura.
Investigar
Sirt6 se conoce principalmente como desacetilasa de las histonas H3 y H4, una actividad mediante la cual cambia la densidad de la cromatina y regula la expresión génica. La actividad enzimática de Sirt6, así como de los otros miembros de la familia de las sirtuinas, depende de la unión del cofactor nicotinamida adenina dinucleótido (NAD +).
Los ratones que han sido modificados genéticamente para sobreexpresar la proteína Sirt6 exhiben una vida útil máxima prolongada. Esta extensión de la vida útil, de alrededor del 15 al 16 por ciento, se observa solo en ratones machos.
Reparación de ADN
SIRT6 es una proteína asociada a la cromatina que se requiere para la reparación por escisión de base normal y la reparación de rotura de doble hebra del daño del ADN en células de mamíferos. La deficiencia de SIRT6 en ratones conduce a anomalías que se superponen con los procesos degenerativos asociados al envejecimiento. Un estudio de 18 especies de roedores mostró que la longevidad de la especie se correlacionó con la eficiencia de la enzima SIRT6.
SIRT6 promueve la reparación de roturas de doble cadena de ADN mediante el proceso de unión de extremos no homólogos y recombinación homóloga . SIRT6 estabiliza la proteína de reparación DNA-PKcs (subunidad catalítica de la proteína quinasa dependiente de ADN) en los sitios de daño de la cromatina.
A medida que los fibroblastos humanos normales se replican y progresan hacia la senescencia replicativa, la capacidad de experimentar una reparación recombinacional homóloga (HRR) disminuye. Sin embargo, la sobreexpresión de SIRT6 en células de "mediana edad" y pre-senescentes estimula fuertemente la HRR. Este efecto depende de la actividad de ribosilación de mono-ADP de la polimerasa de poli (ADP-ribosa) ( PARP1 ). SIRT6 también rescata la disminución en la reparación por escisión de bases de fibroblastos humanos envejecidos de una manera dependiente de PARP1.
Activadores
La actividad de desacetilación de Sirt6 puede estimularse mediante altas concentraciones (varios cientos de micromolar) de ácidos grasos y, de manera más potente, mediante una primera serie de activadores sintéticos basados en un andamio de pirrolo [1,2-a] quinoxalina. Las estructuras cristalinas de los complejos Sirt6 / activador muestran que los compuestos explotan un bolsillo específico de SIRT6 en el canal de unión del acilo del sustrato de la enzima. Entre muchas antocianidinas estudiadas, la cianidina estimuló con mayor potencia la actividad del SIRT6.