SMG6 - SMG6
La proteína de unión a telomerasa EST1A es una enzima que en humanos está codificada por el gen SMG6 en el cromosoma 17 . Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. El C-terminal de la proteína EST1A contiene un dominio PilT N-terminal (PIN) . Esta estructura de este dominio ha sido determinado por cristalografía de rayos X . SMG6 funciona para unir ADN monocatenario en el mantenimiento de los telómeros y ARN monocatenario en la desintegración del ARNm mediada sin sentido (NMD). El gen SMG6 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias .
Estructura
Gene
El gen SMG6 reside en el cromosoma 17 en la banda 17p13.3 y contiene 30 exones . Este gen produce 3 isoformas mediante un empalme alternativo .
Proteína
SMG6 es uno de los tres homólogos humanos de Est1p que se encuentran en Saccharomyces cerevisiae . Contiene un dominio PIN, que es característico de las proteínas con actividad ribonucleasa . El dominio PIN forma una estructura de pliegues alfa / beta similar a la que se encuentra en las nucleasas 5 ' . Dentro del dominio PIN hay una tríada canónica de residuos ácidos que funcionan para escindir el ARN monocatenario. SMG6 también comparte un dominio de unión a fosfoserina que se asemeja al de las proteínas 14-3-3 con sus otros dos homólogos, SMG5 y SMG7 . Este dominio similar a 14-3-3 y un dominio de horquillas helicoidales C-terminal con siete hélices α apiladas perpendicularmente al dominio similar a 14-3-3 juntos forman una región tetratricopeptídica monomérica (TPR). Las diferencias en la orientación y los residuos específicos en el TPR entre SMG6 y sus homólogos pueden explicar por qué SMG6 no forma un complejo con SMG5 y SMG7 cuando es reclutado por UPF1 .
Función
SMG6 se expresa ampliamente en todos los tejidos humanos. Tiene funciones duales en el mantenimiento de los telómeros y en las vías de vigilancia del ARN . SMG6 se une al ADN de los telómeros monocatenarios y coopera con la transcriptasa inversa de la telomerasa para alargar los telómeros. La sobreexpresión de SMG6 induce puentes anafásicos debido a fusiones de extremos de cromosomas y, por lo tanto, afecta el recubrimiento de los telómeros, lo que puede inducir directamente una respuesta apoptótica. SMG6 también funciona como endonucleasa en la vía NMD . La actividad catalítica de SMG6 reside en su dominio PIN , que es necesario para la degradación de los ARNm que contienen codones de terminación de traducción prematura (PTC) en células humanas. SMG6 escinde el ARNm cerca de los codones de terminación de translocación prematura y requiere UPF1 y SMG1 para reducir los niveles de ARNm informador.
Significación clínica
En los seres humanos, se identificaron regiones genómicas seleccionadas basadas en 150 SNP en un estudio de asociación de todo el genoma (GWAS) sobre la enfermedad de las arterias coronarias. En consecuencia, se investigó la asociación entre el tabaquismo reciente y los sitios CpG dentro y cerca de estos genes relacionados con la enfermedad de las arterias coronarias en 724 sujetos caucásicos del Estudio de Rotterdam. Los sitios de metilación identificados se encontraron en SMG6 junto con otros genes, y varios de estos sitios exhibieron una metilación más baja en sujetos que fumaban actualmente en comparación con los que nunca fumaron.
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen SMG6, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22).
Referencias
Otras lecturas
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