Robustez (evolución) - Robustness (evolution)

La robustez de un sistema biológico (también llamada robustez biológica o genética) es la persistencia de una determinada característica o rasgo en un sistema bajo perturbaciones o condiciones de incertidumbre. La solidez en el desarrollo se conoce como canalización . De acuerdo con el tipo de perturbación que participan, la robustez puede ser clasificado como mutacional , medio ambiente , recombinación , o de comportamiento robustez etc . La robustez se logra mediante la combinación de muchos mecanismos genéticos y moleculares y puede evolucionar por selección directa o indirecta.. Se han desarrollado varios sistemas modelo para estudiar experimentalmente la robustez y sus consecuencias evolutivas.

Una red de genotipos ligados por mutaciones. Cada genotipo está formado por 3 genes : a, b y c. Cada gen puede ser uno de dos alelos . Las líneas unen diferentes fenotipos por mutación . El fenotipo está indicado por el color. Los genotipos abc, Abc, aBc y abC se encuentran en una red neutra ya que todos tienen el mismo fenotipo oscuro. El genotipo abc es robusto ya que cualquier mutación conserva el mismo fenotipo. Otros genotipos son menos robustos ya que las mutaciones cambian el fenotipo (por ejemplo, ABc).

Clasificación

Robustez mutacional

La robustez mutacional (también llamada tolerancia a la mutación) describe hasta qué punto el fenotipo de un organismo permanece constante a pesar de la mutación . La robustez se puede medir empíricamente para varios genomas y genes individuales induciendo mutaciones y midiendo qué proporción de mutantes retienen el mismo fenotipo , función o aptitud . De forma más general, la robustez corresponde a la banda neutra en la distribución de los efectos de aptitud de la mutación (es decir, las frecuencias de diferentes adaptaciones de mutantes). Las proteínas investigadas hasta ahora han mostrado una tolerancia a las mutaciones de aproximadamente el 66% (es decir, dos tercios de las mutaciones son neutrales).

Por el contrario, la robustez mutacional medida de los organismos varía ampliamente. Por ejemplo,> 95% de las mutaciones puntuales en C. elegans no tienen ningún efecto detectable e incluso el 90% de los knockouts de un solo gen en E. coli no son letales. Sin embargo, los virus solo toleran entre el 20 y el 40% de las mutaciones y, por lo tanto, son mucho más sensibles a las mutaciones.

Robustez a la estocasticidad

Los procesos biológicos a escala molecular son intrínsecamente estocásticos. Surgen de una combinación de eventos estocásticos que ocurren dadas las propiedades físico-químicas de las moléculas. Por ejemplo, la expresión genética es intrínsecamente ruidosa. Esto significa que dos células en estados reguladores exactamente idénticos exhibirán diferentes contenidos de ARNm . La distribución logarítmica normal del contenido de ARNm a nivel de población celular se deriva directamente de la aplicación del teorema del límite central a la naturaleza de múltiples pasos de la regulación de la expresión génica .

Robustez medioambiental

En diferentes entornos , la adaptación perfecta a una condición puede producirse a expensas de la adaptación a otra. En consecuencia, la presión de selección total sobre un organismo es la selección promedio en todos los entornos ponderada por el porcentaje de tiempo pasado en ese entorno. Por lo tanto, el entorno variable puede seleccionar la robustez ambiental donde los organismos pueden funcionar en una amplia gama de condiciones con pocos cambios en el fenotipo o la aptitud (biología) . Algunos organismos muestran adaptaciones para tolerar grandes cambios de temperatura, disponibilidad de agua, salinidad o disponibilidad de alimentos. Las plantas, en particular, no pueden moverse cuando el entorno cambia y, por lo tanto, muestran una serie de mecanismos para lograr la robustez ambiental. De manera similar, esto se puede ver en las proteínas como tolerancia a una amplia gama de disolventes , concentraciones de iones o temperaturas .

Causas genéticas, moleculares y celulares

Red metabólica eucariota central . Los círculos indican metabolitos y las líneas indican conversiones por enzimas . Muchos metabolitos se pueden producir a través de más de una ruta, por lo que el organismo es resistente a la pérdida de algunas enzimas metabólicas.

Los genomas mutan por el daño ambiental y la replicación imperfecta, pero muestran una tolerancia notable. Esto proviene de la robustez tanto en muchos niveles diferentes.

Robustez mutacional del organismo

Hay muchos mecanismos que proporcionan robustez al genoma. Por ejemplo, la redundancia genética reduce el efecto de las mutaciones en cualquier copia de un gen de múltiples copias. Además, el flujo a través de una vía metabólica generalmente está limitado por solo algunos de los pasos, lo que significa que los cambios en la función de muchas de las enzimas tienen poco efecto sobre la aptitud. De manera similar, las redes metabólicas tienen múltiples vías alternativas para producir muchos metabolitos clave .

Robustez mutacional de proteínas

La tolerancia a la mutación de proteínas es el producto de dos características principales: la estructura del código genético y la robustez estructural de las proteínas . Las proteínas son resistentes a las mutaciones porque muchas secuencias pueden plegarse en pliegues estructurales muy similares . Una proteína adopta un conjunto limitado de conformaciones nativas porque esos confórmeros tienen menor energía que los estados desplegados y mal plegados (ΔΔG de plegado). Esto se logra mediante una red interna distribuida de interacciones cooperativas ( hidrófobas , polares y covalentes ). La robustez estructural de la proteína resulta de que pocas mutaciones individuales son lo suficientemente disruptivas como para comprometer la función. Las proteínas también han evolucionado para evitar la agregación, ya que las proteínas parcialmente plegadas pueden combinarse para formar grandes masas y fibrillas de proteínas insolubles que se repiten . Existe evidencia de que las proteínas muestran características de diseño negativas para reducir la exposición de motivos de hojas beta propensos a la agregación en sus estructuras. Además, existe alguna evidencia de que el código genético en sí puede optimizarse de manera que la mayoría de las mutaciones puntuales conduzcan a aminoácidos similares ( conservadores ). Juntos, estos factores crean una distribución de los efectos de aptitud de las mutaciones que contiene una alta proporción de mutaciones neutrales y casi neutrales.

Robustez de la expresión genética

Durante el desarrollo embrionario , la expresión génica debe controlarse estrictamente en el tiempo y el espacio para dar lugar a órganos completamente funcionales. Por lo tanto, los organismos en desarrollo deben lidiar con las perturbaciones aleatorias que resultan de la estocasticidad de la expresión génica. En bilaterianos , la robustez de la expresión génica se puede lograr mediante la redundancia del potenciador . Esto sucede cuando la expresión de un gen está bajo el control de varios potenciadores que codifican la misma lógica reguladora (es decir, que muestran sitios de unión para el mismo conjunto de factores de transcripción ). En Drosophila melanogaster, tales potenciadores redundantes a menudo se denominan potenciadores de sombras .

Además, en contextos de desarrollo donde el momento de la expresión génica era importante para el resultado fenotípico, existen diversos mecanismos para garantizar la expresión génica adecuada de manera oportuna. Promotores POISED son transcripcionalmente inactivos promotores que la pantalla de la ARN polimerasa II de unión, listos para la inducción rápida. Además, debido a que no todos los factores de transcripción pueden unirse a su sitio objetivo en la heterocromatina compactada , se requieren factores de transcripción pioneros (como Zld o FoxA ) para abrir la cromatina y permitir la unión de otros factores de transcripción que pueden inducir rápidamente la expresión génica. Los potenciadores inactivos abiertos son potenciadores preparados .

La competencia celular es un fenómeno descrito por primera vez en Drosophila en el que se eliminarían las células mutantes de mosaico Minutes (que afectan a las proteínas ribosomales ) en un fondo de tipo salvaje. Este fenómeno también ocurre en el embrión de ratón temprano, donde las células que expresan altos niveles de Myc matan activamente a sus vecinas que muestran bajos niveles de expresión de Myc . Esto da como resultado niveles homogéneamente altos de Myc .

Robustez del patrón de desarrollo

Los mecanismos de modelado como los descritos por el modelo de bandera francesa pueden verse perturbados en muchos niveles (producción y estocasticidad de la difusión del morfógeno, producción del receptor, estocástico de la cascada de señalización , etc.). Por lo tanto, la creación de patrones es intrínsecamente ruidosa. Por lo tanto, es necesaria la solidez contra este ruido y la perturbación genética para garantizar que las células midan con precisión la información posicional. Los estudios del tubo neural del pez cebra y los patrones anteroposteriores han demostrado que la señalización ruidosa conduce a una diferenciación celular imperfecta que luego se corrige mediante transdiferenciación, migración o muerte celular de las células mal colocadas.

Además, se ha demostrado que la estructura (o topología) de las vías de señalización juega un papel importante en la robustez de las perturbaciones genéticas. La degradación auto-mejorada ha sido durante mucho tiempo un ejemplo de robustez en la biología del sistema . De manera similar, la robustez del patrón dorsoventral en muchas especies surge de los mecanismos balanceados de degradación de transporte implicados en la señalización de BMP .

Consecuencias evolutivas

Dado que los organismos están constantemente expuestos a perturbaciones genéticas y no genéticas, la robustez es importante para garantizar la estabilidad de los fenotipos . Además, bajo el equilibrio de mutación-selección, la robustez mutacional puede permitir que la variación genética críptica se acumule en una población. Si bien son fenotípicamente neutrales en un entorno estable, estas diferencias genéticas pueden revelarse como diferencias de rasgos de una manera dependiente del entorno (ver capacitancia evolutiva ), lo que permite la expresión de un mayor número de fenotipos hereditarios en poblaciones expuestas a un entorno variable.

Ser robusto puede incluso ser favorecido a expensas de la aptitud total como una estrategia evolutivamente estable (también llamada supervivencia de los más planos). Un pico alto pero estrecho de un panorama de aptitud física confiere alta aptitud pero baja robustez, ya que la mayoría de las mutaciones conducen a una pérdida masiva de aptitud. Las altas tasas de mutación pueden favorecer la población de picos de aptitud más bajos pero más amplios. Los sistemas biológicos más críticos también pueden tener una mayor selección de robustez, ya que las reducciones en la función son más dañinas para la aptitud . Se cree que la robustez mutacional es un impulsor de la formación teórica de cuasiespecies virales .

Cada círculo representa una variante de gen funcional y las líneas representan mutaciones puntuales entre ellos. Las regiones de cuadrícula clara tienen baja aptitud , las regiones oscuras tienen alta aptitud. ( a ) Los círculos blancos tienen pocos vecinos neutrales, los círculos negros tienen muchos. Las regiones de cuadrícula de luz no contienen círculos porque esas secuencias tienen poca aptitud. ( b ) Dentro de una red neutral, se predice que la población evolucionará hacia el centro y se alejará de los "acantilados de fitness" (flechas oscuras).

Robustez mutacional emergente

La selección natural puede seleccionar directa o indirectamente la robustez. Cuando las tasas de mutación son altas y el tamaño de la población es grande, se predice que las poblaciones se trasladarán a regiones de red neutra más densamente conectadas , ya que las variantes menos robustas tienen menos descendientes mutantes supervivientes. Las condiciones bajo las cuales la selección podría actuar para aumentar directamente la robustez mutacional de esta manera son restrictivas y, por lo tanto, se cree que dicha selección se limita a unos pocos virus y microbios que tienen poblaciones de gran tamaño y altas tasas de mutación. Esta robustez emergente se ha observado en la evolución experimental del citocromo P450 y la B-lactamasa . Por el contrario, la robustez mutacional puede evolucionar como un subproducto de la selección natural para la robustez a las perturbaciones ambientales.

Robustez y capacidad de evolución

Se ha pensado que la robustez mutacional tiene un impacto negativo en la capacidad de evolución porque reduce la accesibilidad mutacional de distintos fenotipos hereditarios para un solo genotipo y reduce las diferencias selectivas dentro de una población genéticamente diversa. Sin embargo, de manera contraria a la intuición, se ha planteado la hipótesis de que la robustez fenotípica hacia las mutaciones puede en realidad aumentar el ritmo de la adaptación fenotípica hereditaria cuando se observa durante períodos de tiempo más prolongados.

Una hipótesis sobre cómo la robustez promueve la capacidad de evolución en poblaciones asexuales es que las redes conectadas de genotipos neutrales a la aptitud dan como resultado una robustez mutacional que, al tiempo que reduce la accesibilidad de nuevos fenotipos hereditarios en escalas de tiempo breves, durante períodos de tiempo más largos, la mutación neutra y la deriva genética hacen que la población se distribuidos en una red neutra más grande en el espacio genotípico. Esta diversidad genética le da a la población acceso mutacional a un mayor número de fenotipos hereditarios distintos a los que se puede llegar desde diferentes puntos de la red neutra. Sin embargo, este mecanismo puede limitarse a fenotipos dependientes de un solo locus genético; para los rasgos poligénicos, la diversidad genética en poblaciones asexuales no aumenta significativamente la capacidad de evolución.

En el caso de las proteínas, la robustez favorece la evolución en forma de un exceso de energía libre de plegamiento . Dado que la mayoría de las mutaciones reducen la estabilidad, un exceso de energía libre de plegamiento permite la tolerancia de mutaciones que son beneficiosas para la actividad pero que de otro modo desestabilizarían la proteína.

En poblaciones sexuales, la robustez conduce a la acumulación de variación genética críptica con alto potencial evolutivo.

La capacidad de evolución puede ser alta cuando la robustez es reversible, con capacitancia evolutiva que permite un cambio entre alta robustez en la mayoría de las circunstancias y baja robustez en momentos de estrés.

Métodos y sistemas modelo

Hay muchos sistemas que se han utilizado para estudiar la robustez. Los modelos in silico se han utilizado para modelar la estructura secundaria del ARN , modelos de redes de proteínas o redes de genes . Los sistemas experimentales para genes individuales incluyen la actividad enzimática del citocromo P450 , se han utilizado B-lactamasa , ARN polimerasa y LacI . La robustez del organismo completo se ha investigado en la aptitud del virus de ARN , la quimiotaxis bacteriana , la aptitud de Drosophila , la red de polaridad de segmento, la red neurógena y el gradiente de proteínas morfogenéticas óseas , la aptitud de C. elegans y el desarrollo vulvar y el reloj circadiano de los mamíferos .

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