Pharming (genética) - Pharming (genetics)

Pharming , un acrónimo de "agricultura" y " farmacéutico ", se refiere al uso de la ingeniería genética para insertar genes que codifican productos farmacéuticos útiles en animales o plantas hospedantes que de otro modo no expresarían esos genes, creando así un organismo modificado genéticamente (OGM). . La farmacia también se conoce como agricultura molecular , farmacia molecular o biopharming .

Los productos de pharming son proteínas recombinantes o sus productos metabólicos. Las proteínas recombinantes se producen más comúnmente usando bacterias o levaduras en un biorreactor , pero el pharming ofrece la ventaja al productor de que no requiere una infraestructura costosa y la capacidad de producción se puede escalar rápidamente para satisfacer la demanda, a un costo muy reducido.

Historia

La primera proteína recombinante derivada de plantas (PDP) fue la albúmina de suero humano , inicialmente producida en 1990 en plantas transgénicas de tabaco y papa . Los ensayos de cultivo a campo abierto de estos cultivos comenzaron en los Estados Unidos en 1992 y desde entonces se han realizado todos los años. Si bien el Departamento de Agricultura de los Estados Unidos ha aprobado la siembra de cultivos farmacéuticos en todos los estados, la mayoría de las pruebas se han realizado en Hawái, Nebraska, Iowa y Wisconsin.

A principios de la década de 2000, la industria farmacéutica era sólida. Se ha establecido una prueba de concepto para la producción de muchas proteínas terapéuticas , incluidos anticuerpos , hemoderivados , citocinas , factores de crecimiento , hormonas , enzimas recombinantes y vacunas humanas y veterinarias . En 2003, cerca de 200 empresas de biotecnología estaban desarrollando varios productos de PDP para el tratamiento de enfermedades humanas , incluida la lipasa gástrica recombinante para el tratamiento de la fibrosis quística y anticuerpos para la prevención de la caries dental y el tratamiento del linfoma no Hodgkin .

Sin embargo, a fines de 2002, justo cuando ProdiGene estaba aumentando la producción de tripsina para su lanzamiento comercial, se descubrió que las plantas voluntarias (sobrantes de la cosecha anterior) de uno de sus productos de maíz transgénico se cosecharon con el cultivo de soja convencional que luego se plantó en ese país. campo. ProdiGene recibió una multa de $ 250,000 y el USDA le ordenó pagar más de $ 3 millones en costos de limpieza. Esto generó furor y retrasó dramáticamente el campo de la farmacia. Muchas empresas se declararon en quiebra debido a que las empresas enfrentaron dificultades para obtener permisos para las pruebas de campo y los inversores huyeron. En reacción, APHIS introdujo regulaciones más estrictas para los ensayos de campo de pharming en los EE. UU. En 2003. En 2005, Anheuser-Busch amenazó con boicotear el arroz cultivado en Missouri debido a los planes de Ventria Bioscience de cultivar arroz pharm en el estado. Se llegó a un compromiso, pero Ventria retiró su permiso para plantar en Missouri debido a circunstancias no relacionadas.

La industria se ha recuperado lentamente, centrándose en la pharming en plantas simples cultivadas en biorreactores y en el cultivo de cultivos transgénicos en invernaderos. Algunas empresas y grupos académicos han continuado con las pruebas a campo abierto de cultivos transgénicos que producen medicamentos. En 2006, Dow AgroSciences recibió la aprobación del USDA para comercializar una vacuna para aves de corral contra la enfermedad de Newcastle , producida en cultivo de células vegetales, la primera vacuna producida por plantas aprobada en los EE. UU.

En mamíferos

Desarrollo historico

La leche es actualmente el sistema más maduro para producir proteínas recombinantes a partir de organismos transgénicos. La sangre, la clara de huevo, el plasma seminal y la orina son otros sistemas teóricamente posibles, pero todos tienen inconvenientes. La sangre, por ejemplo, a partir de 2012 no puede almacenar altos niveles de proteínas recombinantes estables, y las proteínas biológicamente activas en la sangre pueden alterar la salud de los animales. La expresión en la leche de un mamífero, como una vaca, oveja o cabra, es una aplicación común, ya que la producción de leche es abundante y la purificación de la leche es relativamente fácil. Los hámsteres y conejos también se han utilizado en estudios preliminares debido a su reproducción más rápida.

Un enfoque de esta tecnología es la creación de un mamífero transgénico que puede producir el biofarmacéutico en su leche (o sangre u orina). Una vez que se produce un animal, típicamente usando el método de microinyección pronuclear, se vuelve eficaz usar tecnología de clonación para crear descendencia adicional que lleve el genoma modificado favorable. En febrero de 2009, la FDA de EE. UU. Otorgó la aprobación de comercialización para el primer medicamento que se producirá en ganado genéticamente modificado. El fármaco se llama ATryn , que es una proteína antitrombina purificada de la leche de cabras modificadas genéticamente . La Agencia Europea de Medicamentos concedió el permiso de comercialización en agosto de 2006.

Problemas de patentabilidad

Como se indicó anteriormente, algunos mamíferos que se utilizan típicamente para la producción de alimentos (como cabras, ovejas, cerdos y vacas) se han modificado para producir productos no alimentarios, una práctica a veces llamada pharming. El uso de cabras modificadas genéticamente ha sido aprobado por la FDA y la EMA para producir ATryn , es decir , antitrombina recombinante , un fármaco proteico anticoagulante . Estos productos "producidos convirtiendo animales en 'máquinas' de fabricación de medicamentos modificándolos genéticamente" a veces se denominan biofarmacéuticos .

La patentabilidad de estos productos biofarmacéuticos y su proceso de fabricación es incierta. Probablemente, los propios biofármacos así fabricados no son patentables, suponiendo que sean químicamente idénticos a los fármacos preexistentes que imitan. Varias decisiones de la Corte Suprema de Estados Unidos del siglo XIX sostienen que un producto natural previamente conocido fabricado por medios artificiales no puede ser patentado. Sin embargo, se puede argumentar a favor de la patentabilidad del proceso de fabricación de un biofarmacéutico, porque la modificación genética de los animales para que produzcan el fármaco es diferente a los métodos de fabricación anteriores; además, una decisión del Tribunal Supremo parece dejar abierta esa posibilidad.

Por otra parte, se ha sugerido que la reciente decisión del Tribunal Supremo de Mayo v. Prometeo puede crear un problema en el que, de conformidad con el fallo en ese caso, "se puede decir que tales y tales genes fabrican esta proteína en de la misma manera que siempre lo hicieron en un mamífero, producen el mismo producto, y la tecnología de modificación genética utilizada es convencional, de modo que los pasos del proceso 'no agregan nada a las leyes de la naturaleza que no esté ya presente. Si prevaleciera el argumento en los tribunales, el proceso tampoco podría acogerse a la protección mediante patente. Esta cuestión aún no se ha decidido en los tribunales.

En plantas

Los productos farmacéuticos de origen vegetal (PMP), también conocidos como pharming, son un subsector de la industria de la biotecnología que involucra el proceso de ingeniería genética de plantas para que puedan producir ciertos tipos de proteínas terapéuticamente importantes y moléculas asociadas como péptidos y moléculas secundarias. metabolitos. Las proteínas y moléculas se pueden recolectar y usar para producir productos farmacéuticos. [2]

Arabidopsis se utiliza a menudo como organismo modelo para estudiar la expresión génica en plantas, mientras que la producción real puede llevarse a cabo en maíz , arroz , patatas , tabaco , lino o cártamo . El tabaco ha sido un organismo muy popular para la expresión de transgenes, ya que se transforma fácilmente, produce abundantes tejidos y sobrevive bien in vitro y en invernaderos. La ventaja del arroz y el lino es que se autopolinizan y, por lo tanto, se evitan los problemas de flujo de genes (ver más abajo). Sin embargo, el error humano aún podría resultar en que los cultivos farmacéuticos ingresen al suministro de alimentos. El uso de un cultivo menor, como el cártamo o el tabaco, evita las mayores presiones políticas y el riesgo para el suministro de alimentos que implica el uso de cultivos básicos como el frijol o el arroz. La expresión de proteínas en cultivos de células vegetales o raíces pilosas también minimiza el riesgo de transferencia de genes, pero a un costo de producción más alto. Los híbridos estériles también se pueden usar para el bioconfinamiento de plantas transgénicas, aunque no se pueden establecer líneas estables. Los cultivos de cereales a veces se eligen para la industria farmacéutica porque se ha demostrado que los productos proteicos dirigidos al endospermo de los cereales tienen una alta estabilidad térmica. Esta característica los convierte en un objetivo atractivo para la producción de vacunas comestibles , ya que las proteínas de la cubierta viral almacenadas en los granos no requieren almacenamiento en frío como lo hacen actualmente muchas vacunas. Mantener una cadena de suministro de vacunas con temperatura controlada a menudo es difícil cuando se entregan vacunas a países en desarrollo.

Más comúnmente, la transformación de plantas se lleva a cabo utilizando Agrobacterium tumefaciens . La proteína de interés se expresa a menudo bajo el control del promotor 35S del virus del mosaico de la coliflor ( CaMV35S ), un poderoso promotor constitutivo para impulsar la expresión en plantas. Las señales de localización pueden unirse a la proteína de interés para provocar la acumulación en una ubicación subcelular específica, como los cloroplastos o las vacuolas. Esto se hace para mejorar los rendimientos, simplificar la purificación o para que la proteína se doble correctamente. Recientemente, se ha demostrado que la inclusión de genes antisentido en casetes de expresión tiene potencial para mejorar el proceso de pharming de plantas. Investigadores en Japón transformaron el arroz con un gen SPK antisentido, que interrumpe la acumulación de almidón en las semillas de arroz, de modo que los productos se acumulen en una savia acuosa que es más fácil de purificar.

Recientemente, varias plantas no cultivadas como la lenteja de agua Lemna minor o el musgo Physcomitrella patens han demostrado ser útiles para la producción de productos biofarmacéuticos. Estos organismos frugales se pueden cultivar en biorreactores (en lugar de cultivarse en el campo), secretan las proteínas transformadas en el medio de crecimiento y, por lo tanto, reducen sustancialmente la carga de la purificación de proteínas en la preparación de proteínas recombinantes para uso médico. Además, ambas especies pueden modificarse para provocar la secreción de proteínas con patrones humanos de glicosilación , una mejora con respecto a los sistemas de expresión génica de plantas convencionales. Biolex Therapeutics desarrolló una plataforma de expresión basada en lenteja de agua; vendió ese negocio a Synthon y se declaró en quiebra en 2012.

Además, una empresa israelí, Protalix, ha desarrollado un método para producir productos terapéuticos en células de tabaco o zanahoria transgénicas cultivadas. Protalix y su socio, Pfizer, recibieron la aprobación de la FDA para comercializar su medicamento, taliglucerasa alfa (Elelyso), tratamiento para la enfermedad de Gaucher , en 2012.

Regulación

La regulación de la ingeniería genética se refiere a los enfoques adoptados por los gobiernos para evaluar y gestionar los riesgos asociados con el desarrollo y la liberación de cultivos modificados genéticamente. Existen diferencias en la regulación de los cultivos transgénicos, incluidos los que se utilizan para la industria farmacéutica, entre países, y algunas de las diferencias más marcadas ocurren entre los EE. UU. Y Europa. La regulación varía en un país dado dependiendo del uso previsto de los productos de la ingeniería genética. Por ejemplo, las autoridades responsables de la inocuidad de los alimentos generalmente no revisan un cultivo que no está destinado al uso alimentario.

Controversia

Existen controversias en torno a los OGM en general en varios niveles, incluso si su fabricación es ética, cuestiones relativas a la propiedad intelectual y la dinámica del mercado; efectos ambientales de los cultivos transgénicos; y el papel de los cultivos transgénicos en la agricultura industrial en general. También existen controversias específicas en torno al pharming.

Ventajas

Las plantas no son portadoras de patógenos que puedan ser peligrosos para la salud humana . Además, a nivel de proteínas farmacológicamente activas , no hay proteínas en las plantas que sean similares a las proteínas humanas. Por otro lado, las plantas todavía están lo suficientemente relacionadas con los animales y los seres humanos como para poder procesar y configurar correctamente tanto las proteínas animales como las humanas. Sus semillas y frutos también proporcionan envases estériles para los valiosos productos terapéuticos y garantizan una cierta vida de almacenamiento.

La demanda mundial de productos farmacéuticos se encuentra en niveles sin precedentes. La expansión de los sistemas microbianos existentes , aunque factible para algunos productos terapéuticos, no es una opción satisfactoria por varios motivos. Muchas proteínas de interés son demasiado complejas para ser producidas por sistemas microbianos o por síntesis de proteínas . Estas proteínas se están produciendo actualmente en cultivos de células animales , pero el producto resultante es a menudo prohibitivamente caro para muchos pacientes. Por estas razones, la ciencia ha estado explorando otras opciones para producir proteínas de valor terapéutico.

Estos cultivos farmacéuticos podrían resultar extremadamente beneficiosos en los países en desarrollo. La Organización Mundial de la Salud estima que casi 3 millones de personas mueren cada año a causa de enfermedades prevenibles mediante vacunas, principalmente en África. Enfermedades como el sarampión y la hepatitis provocan muertes en países donde las personas no pueden pagar los altos costos de las vacunas, pero los cultivos farmacéuticos podrían ayudar a resolver este problema.

Desventajas

Si bien la agricultura molecular es una aplicación de la ingeniería genética , existen preocupaciones que le son exclusivas. En el caso de los alimentos genéticamente modificados (GM), las preocupaciones se centran en la seguridad de los alimentos para el consumo humano . En respuesta, se ha argumentado que no se cree que los genes que mejoran un cultivo de alguna manera, como la resistencia a la sequía o la resistencia a los pesticidas , afecten a los alimentos en sí. Se cree que otros alimentos transgénicos en desarrollo, como las frutas diseñadas para madurar más rápido o crecer, no afectan a los humanos de manera diferente a las variedades no transgénicas.

Por el contrario, la agricultura molecular no está destinada a cultivos destinados a la cadena alimentaria . Produce plantas que contienen compuestos fisiológicamente activos que se acumulan en los tejidos de la planta. Por lo tanto, se presta mucha atención a la moderación y la precaución necesarias para proteger tanto la salud del consumidor como la biodiversidad ambiental .

El hecho de que las plantas se utilicen para producir drogas alarma a los activistas . Les preocupa que una vez que comience la producción, las plantas alteradas puedan llegar al suministro de alimentos o polinizar de forma cruzada con cultivos convencionales no transgénicos. Estas preocupaciones tienen una validación histórica del incidente de ProdiGene y del incidente de StarLink , en el que el maíz transgénico terminó accidentalmente en productos alimenticios comerciales. Los activistas también están preocupados por el poder de las empresas. Según la Agencia Canadiense de Inspección de Alimentos , en un informe reciente, dice que solo la demanda estadounidense de productos farmacéuticos biotecnológicos se está expandiendo un 13 por ciento anual y alcanzar un valor de mercado de $ 28.6 mil millones en 2004. Se espera que la farmacia valga $ 100 mil millones a nivel mundial para 2020 .

Lista de creadores (empresas y universidades), proyectos de investigación y productos

Tenga en cuenta que esta lista no es exhaustiva.

  • Dow AgroSciences : vacuna para aves de corral contra el virus de la enfermedad de Newcastle (primer PMP aprobado para su comercialización por el Centro de Biológicos Veterinarios del USDA ). Dow nunca tuvo la intención de comercializar la vacuna ". Dow Agrosciences usó la vacuna animal como ejemplo para ejecutar completamente el proceso. Es necesario aprobar una nueva plataforma, lo que puede resultar difícil cuando las autoridades se ponen en contacto con ella por primera vez '', explica el fisiólogo vegetal Stefan Schillberg, jefe de la División de Biología Molecular del Instituto Fraunhofer de Biología Molecular y Ecología Aplicada de Aquisgrán. "
  • El Instituto Fraunhofer de Biología Molecular y Ecología Aplicada, con sedes en Alemania, EE. UU. Y Chile, es el instituto líder del consorcio Pharma Planta de 33 organizaciones asociadas de 12 países europeos y Sudáfrica, financiado por la Comisión Europea. Pharma Planta está desarrollando sistemas para la producción vegetal de proteínas en invernaderos en el marco regulatorio europeo. Está colaborando en biosimilares con Plantform y PharmaPraxis (ver más abajo).
  • Genzyme - antitrombina III en leche de cabra
  • GTC Biotherapeutics - ATryn (antitrombina humana recombinante) en leche de cabra
  • Icon Genetics produce productos terapéuticos en plantas de Nicotiana benthamiana (pariente del tabaco) infectadas transitoriamente en invernaderos en Halle, Alemania o en campos. El primer producto es una vacuna para el cáncer, linfoma no Hodgkin .
  • Universidad Estatal de Iowa: proteína inmunogénica de la bacteria E. coli en maíz sin polen como posible vacuna contra E. coli para animales y seres humanos
  • Kentucky Bioprocessing se hizo cargo de las instalaciones de Large Scale Biology en Owensboro, Kentucky, y ofrece servicios de biofabricación por contrato en plantas de tabaco, cultivadas en invernaderos o en campos abiertos.
  • Medicago Inc. - Ensayos preclínicos de la vacuna contra la influenza realizados en plantas de Nicotiana benthamiana (pariente del tabaco) infectadas transitoriamente en invernaderos. Medicago cultiva partículas similares a virus en la hierba australiana Nicotiana benthamiana para el desarrollo de una vacuna candidata contra el virus COVID-19 , iniciando un ensayo clínico de fase I en julio de 2020.
  • PharmaPraxis: desarrollo de biosimilares en colaboración con PlantForm (ver más abajo) y Fraunhofer .
  • Pharming: inhibidor de C1 , colágeno humano 1, fibrinógeno (con la Cruz Roja Estadounidense ) y lactoferrina en la leche de vaca La propiedad intelectual detrás del proyecto de fibrinógeno se adquirió de PPL Therapeutics cuando PPL quebró en 2004.
  • Phyton Biotech utiliza sistemas de cultivo de células vegetales para fabricar ingredientes farmacéuticos activos basados ​​en taxanos , incluidos paclitaxel y docetaxel.
  • Planet Biotechnology: anticuerpos contra Streptococcus mutans , anticuerpos contra doxorrubicina y receptor ICAM 1 en el tabaco
  • PlantForm Corporation - trastuzumab biosimilar en el tabaco - está desarrollando biosimilares en colaboración con PharmaPraxis (ver arriba) y Fraunhofer .
  • ProdiGene: estaba desarrollando varias proteínas, incluida la aprotinina , la tripsina y una vacuna veterinaria TGE en el maíz. Estaba en proceso de lanzar el producto de tripsina en 2002 cuando más tarde ese año sus cultivos de prueba de campo contaminaron cultivos convencionales. Incapaz de pagar el costo de $ 3 millones de la limpieza, fue comprada por International Oilseed Distributors en 2003 International Oilseed Distributors está controlada por Harry H. Stine, propietario de una de las compañías de genética de soja más grandes de Estados Unidos. La tripsina producida por maíz de ProdiGene, con la marca registrada TrypZean, se vende actualmente por Sigma-Aldritch como reactivo de investigación.
  • Syngenta - Beta caroteno en el arroz (esto es " arroz dorado 2"), que Syngenta ha donado al Proyecto Arroz Dorado
  • Universidad de Arizona - Vacuna contra la hepatitis C en papas
  • Ventria Bioscience - lactoferrina y lisozima en arroz
  • Universidad Estatal de Washington - lactoferrina y lisozima en la cebada
  • Acción europea COST sobre agricultura molecular - La acción COST FA0804 sobre agricultura molecular proporciona un centro de coordinación paneuropeo que conecta instituciones académicas y gubernamentales y empresas de 23 países. El objetivo de la Acción es avanzar en el campo fomentando las interacciones científicas, proporcionando opiniones de expertos y fomentando el desarrollo comercial de nuevos productos. La acción COST también proporciona subvenciones que permiten a los jóvenes científicos visitar los laboratorios participantes en toda Europa para recibir formación científica.
  • En agosto de 2014 se informó que Mapp Biopharmaceutical en San Diego, California , estaba desarrollando ZMapp , una cura experimental para la mortal enfermedad del virus del Ébola . Se informó que dos estadounidenses que habían sido infectados en Liberia estaban mejorando con la droga. ZMapp se fabricó utilizando anticuerpos producidos por plantas de tabaco transgénicas.

Proyectos que se sabe que están abandonados

  • Agragen, en colaboración con la Universidad de Alberta - ácido docosahexaenoico y albúmina de suero humano en lino
  • Chlorogen, Inc. - vacunas contra el cólera , el ántrax y la peste , albúmina, interferón para enfermedades hepáticas, incluida la hepatitis C , elastina , 4HB y factor de crecimiento similar a la insulina en los cloroplastos del tabaco . Quebró en 2007.
  • Dow Chemical Company hizo un trato con Sunol Molecular en 2003 para desarrollar anticuerpos contra el factor tisular en plantas y en cultivos de células de mamíferos y compararlos. En 2005, Sunol vendió todos sus antagonistas del factor tisular a Tanox , que a su vez fue comprado por Genentech en 2003. Genentech autorizó el programa de factor tisular a Altor en 2008, Altor es en sí mismo una derivación de Sunol. El producto en desarrollo, ALT-836, anteriormente conocido como TNX-832 y Sunol-cH36, no es el anticuerpo producido por plantas, sino más bien es un anticuerpo de mamífero, más específicamente, un anticuerpo quimérico producido en un hibridoma.
  • Epicyte - anticuerpos espermicidas en maíz Biolex compró Epicyte en 2004, momento en el que se describió la cartera de Epicyte como "centrada en el descubrimiento y desarrollo de productos de anticuerpos monoclonales humanos como tratamientos para una amplia gama de enfermedades infecciosas e inflamatorias".
  • Large Scale Biology Corporation (LSBC) (en quiebra ): utilizó el virus del mosaico del tabaco para desarrollar reactivos y vacunas específicas para el paciente para el linfoma no Hodgkin , vacuna contra el virus del papiloma , vacuna contra el parvovirus , alfa galactosidasa para la enfermedad de Fabry , lipasa ácida lisosómica , aprotinina , interferón alfa 2a y antígenos de las vacunas 2b, G-CSF y Hepatitis B en el tabaco. En 2004, LSBC anunció un acuerdo con Sigma-Aldritch en virtud del cual LSB produciría aprotinina recombinante en plantas de la familia del tabaco y Sigma-Aldrich distribuiría comercialmente el producto recombinante de LSBC a sus clientes en los mercados de I + D, cultivo celular y fabricación. En octubre de 2012, SIgma todavía tiene la proteína en stock.
  • Meristem Therapeutics: lipasa , lactoferrina , proteínas plasmáticas, colágeno , anticuerpos (IgA, IgM), alérgenos e inhibidores de proteasa en el tabaco. Liquidado en 2008.
  • Novoplant GmgH: proteínas terapéuticas en el tabaco y los guisantes. Realización de ensayos de campo en EE. UU. De guisantes para piensos para cerdos que producían anticuerpos antibacterianos. El ex CSO ahora está en otra empresa; parece que Novoplant está fuera de servicio.
  • Compañía Monsanto - desarrollo abandonado de producción farmacéutica de maíz
  • PPL Therapeutics: alfa 1-antitripsina para la fibrosis quística y el enfisema en la leche de oveja . Esta es la empresa que creó Dolly the Sheep , el primer animal clonado. Quebró en 2004. Los activos fueron adquiridos por Pharming y un grupo de inversión que incluía el Centro Médico de la Universidad de Pittsburgh.
  • SemBioSys - insulina en cártamo. En mayo de 2012, SemBioSys terminó sus operaciones.

Ver también

Referencias

Otras lecturas

  • La empresa de biotecnología pospone la cosecha de arroz aquí, pero la empresa dice que planea sembrar el próximo año . St. Louis Post-Dispatch . 29 de abril de 2005. Pg. A3.
  • La papa biotecnológica proporciona la vacuna contra la hepatitis . The Atlanta Journal-Constitution . 15 de febrero de 2005. Pg. 3A.
  • La empresa de biotecnología se enfrenta a inconvenientes inesperados . The New York Times . 23 de noviembre de 2001. Pág. 5.
  • Los científicos canadienses fabrican insulina a partir de plantas: la 'biofarmacia' está preparada para satisfacer la enorme demanda de diabetes a un costo menor . El ciudadano de Ottawa. 27 de febrero de 2005. Pg. A1.
  • Maíz transgénico preparado para evitar que el hombre esparza su semilla . El observador. 9 de septiembre de 2001. Pág. 1.
  • Planes de pharming transgénicos primero . Tiempos financieros. 3 de mayo de 2005. Pg. 18.
  • El USDA dice que las salvaguardias para los cultivos biológicos son más estrictas. ProdiGene está de regreso en Nebraska con una parcela de prueba . Heraldo mundial de Omaha. 2 de junio de 2004 Pág. 01D
  • Permisos de liberación para productos farmacéuticos, industriales, proteínas de valor agregado para consumo humano o para fitorremediación otorgados o pendientes por APHIS al 29 de marzo de 2006 . [3]

enlaces externos