Ornitina descarboxilasa - Ornithine decarboxylase
| ornitina descarboxilasa | |||||||||
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 Dímero de ornitina descarboxilasa, humano
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| Identificadores | |||||||||
| CE no. | 4.1.1.17 | ||||||||
| No CAS. | 9024-60-6 | ||||||||
| Bases de datos | |||||||||
| IntEnz | Vista IntEnz | ||||||||
| BRENDA | Entrada BRENDA | ||||||||
| FÁCIL | NiceZyme vista | ||||||||
| KEGG | Entrada KEGG | ||||||||
| MetaCyc | camino metabólico | ||||||||
| PRIAM | perfil | ||||||||
| Estructuras PDB | RCSB PDB PDBe PDBsum | ||||||||
| Ontología de genes | AmiGO / QuickGO | ||||||||
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| ornitina descarboxilasa | |||||||
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| Identificadores | |||||||
| Símbolo | ODC1 | ||||||
| Gen NCBI | 4953 | ||||||
| HGNC | 8109 | ||||||
| OMIM | 165640 | ||||||
| RefSeq | NM_002539 | ||||||
| UniProt | P11926 | ||||||
| Otros datos | |||||||
| Número CE | 4.1.1.17 | ||||||
| Lugar | Chr. 2 p25 | ||||||
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La enzima ornitina descarboxilasa (ODC) cataliza la descarboxilación de la ornitina (un producto del ciclo de la urea ) para formar putrescina . Esta reacción es el paso comprometido en la síntesis de poliaminas . En los seres humanos, esta proteína tiene 461 aminoácidos y forma un homodímero .
Mecanismo de reacción
La lisina 69 en la ornitina descarboxilasa (ODC) se une al cofactor piridoxal fosfato para formar una base de Schiff . La ornitina desplaza la lisina para formar una base de Schiff unida a la ortonina, que se descarboxila para formar un intermedio de quinoide . Este intermedio se reorganiza para formar una base de Schiff unida a la putrescina , que es atacada por la lisina para liberar el producto de putrescina y reformar la ODC unida a PLP.
Este es el primer paso y el paso limitante en humanos para la producción de poliaminas , compuestos necesarios para la división celular .
Estructura
La forma activa de la ornitina descarboxilasa es un homodímero . Cada monómero contiene un dominio de barril, que consta de un barril alfa-beta , y un dominio de hoja, compuesto por dos hojas beta . Los dominios están conectados por bucles. Los monómeros se conectan entre sí a través de interacciones entre el cilindro de un monómero y la hoja del otro. La unión entre monómeros es relativamente débil y la ODC se interconvierte rápidamente entre formas monoméricas y diméricas en la célula.
El cofactor de fosfato de piridoxal se une a la lisina 69 en el extremo C-terminal del dominio de barril. El sitio activo está en la interfaz de los dos dominios, en una cavidad formada por bucles de ambos monómeros.
Función
La reacción de descarboxilación de ornitina catalizada por ornitina descarboxilasa es el primer paso comprometido en la síntesis de poliaminas , particularmente putrescina , espermidina y espermina . Las poliaminas son importantes para estabilizar la estructura del ADN, la vía de reparación de la rotura de la doble hebra del ADN y como antioxidantes . Por lo tanto, la ornitina descarboxilasa es una enzima esencial para el crecimiento celular, que produce las poliaminas necesarias para estabilizar el ADN recién sintetizado. La falta de ODC causa apoptosis celular en ratones embrionarios, inducida por daño al ADN.
Degradación proteasomal
La ODC es la proteína celular mejor caracterizada sujeta a degradación proteasomal independiente de ubiquitina . Aunque la mayoría de las proteínas deben marcarse primero con múltiples moléculas de ubiquitina antes de que el proteasoma las una y las degrade , la degradación de la ODC está mediada en cambio por varios sitios de reconocimiento en la proteína y su factor accesorio antizimo . El proceso de degradación de ODC está regulado en un circuito de retroalimentación negativa por sus productos de reacción.
Hasta que un informe de Sheaff et al. (2000), que demostró que el inhibidor de la quinasa dependiente de ciclina (Cdk) p21Cip1 también es degradado por el proteasoma de una manera independiente de la ubiquitina, la ODC fue el único ejemplo claro de degradación proteasomal independiente de la ubiquitina.
Significación clínica
ODC es un objetivo transcripcional del oncogén Myc y está regulado positivamente en una amplia variedad de cánceres. Los productos de poliamina de la ruta inicializada por ODC están asociados con un mayor crecimiento celular y una reducción de la apoptosis . Se sabe que la luz ultravioleta , el asbesto y los andrógenos liberados por la glándula prostática inducen una mayor actividad de ODC asociada con el cáncer. Se ha demostrado que los inhibidores de la ODC, como la eflornitina, reducen eficazmente los cánceres en modelos animales, y se están probando fármacos dirigidos a la ODC para su posible uso clínico. El mecanismo por el cual la ODC promueve la carcinogénesis es complejo y no se conoce del todo. Junto con su efecto directo sobre la estabilidad del ADN, las poliaminas también regulan positivamente los genes de unión gap y regulan negativamente los genes de unión estrecha . Los genes de las uniones gap están involucrados en la comunicación entre las células cancerígenas y los genes de las uniones estrechas actúan como supresores de tumores.
La expresión del gen ODC es inducida por una gran cantidad de estímulos biológicos, incluida la actividad convulsiva en el cerebro. La inactivación de ODC por difluorometilornitina ( eflornitina ) se usa para tratar el cáncer y el crecimiento del vello facial en mujeres posmenopáusicas.
La ODC también es una enzima indispensable para parásitos como el tripanosoma , la giardia y el plasmodio , hecho que explota el fármaco eflornitina .
Referencias
enlaces externos
- Ornitina descarboxilasa en herkules.oulu.fi
- Ornitina + descarboxilasa en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
