Enfermedad de Niemann-Pick - Niemann–Pick disease

Enfermedad de Niemann-Pick
Pronunciación
Especialidad Genética Médica

La enfermedad de Niemann-Pick es un grupo de trastornos metabólicos hereditarios graves , en los que la esfingomielina se acumula en los lisosomas de las células (los lisosomas normalmente degradan el material que proviene de las células).

Estos trastornos involucran el metabolismo disfuncional de los esfingolípidos , que son grasas que se encuentran en las membranas celulares (por lo que es un tipo de esfingolipidosis , que se incluye en la familia más amplia de enfermedades de almacenamiento lisosómico) .

Signos y síntomas

Los síntomas están relacionados con los órganos en los que se acumula esfingomielina. El agrandamiento del hígado y el bazo ( hepatoesplenomegalia ) puede causar disminución del apetito, distensión abdominal y dolor. El agrandamiento del bazo ( esplenomegalia ) también puede causar niveles bajos de plaquetas en la sangre ( trombocitopenia ).

La acumulación de esfingomielina en el sistema nervioso central (incluido el cerebelo ) da como resultado una marcha inestable ( ataxia ), dificultad para hablar ( disartria ) y dificultad para tragar ( disfagia ). La disfunción de los ganglios basales provoca una postura anormal de las extremidades, el tronco y la cara ( distonía ). La enfermedad del tronco encefálico superior produce alteraciones de los movimientos oculares rápidos voluntarios (parálisis de la mirada supranuclear). Una enfermedad más extendida que afecta a la corteza cerebral y las estructuras subcorticales provoca una pérdida gradual de las capacidades intelectuales, lo que provoca demencia y convulsiones .

Los huesos también pueden verse afectados y la enfermedad puede causar cavidades de la médula ósea agrandadas , adelgazamiento del hueso cortical o una distorsión del hueso de la cadera llamado coxa vara . Los trastornos relacionados con el sueño también ocurren con la afección, como la inversión del sueño, la somnolencia durante el día y la vigilia por la noche. También se observa la cataplejía gelástica , la pérdida repentina de tono muscular cuando el paciente afectado se ríe.

Causas

La enfermedad de Niemann-Pick tiene un patrón de herencia autosómico recesivo.

Las mutaciones en el gen SMPD1 causan los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick. Producen una deficiencia en la actividad de la enzima esfingomielinasa ácida lisosomal , que descompone la esfingomielina lipídica .

Las mutaciones en NPC1 o NPC2 causan la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C (NPC), que afecta a una proteína que se usa para transportar lípidos.

El tipo D originalmente se separó del tipo C para delinear un grupo de pacientes con trastornos idénticos que compartían una ascendencia común de Nueva Escocia . Se sabe que los pacientes de este grupo comparten una mutación específica en el gen NPC1 , por lo que NPC se usa para ambos grupos. Antes de que se describieran los defectos moleculares, se propusieron los términos "Niemann-Pick tipo I" y "Niemann-Pick tipo II" para separar las formas de la enfermedad de alta y baja esfingomielina a principios de la década de 1980.

La enfermedad de Niemann-Pick se hereda con un patrón autosómico recesivo , lo que significa que ambas copias, o ambos alelos del gen, deben estar defectuosas para causar la enfermedad. "Defectuoso" significa que están alterados de una manera que perjudica su función. Muy a menudo, los padres de un niño con un trastorno autosómico recesivo son portadores: tienen una copia del gen alterado, pero no se ven afectados porque la otra copia produce la enzima. Si ambos padres son portadores, cada embarazo tiene un 25% de posibilidades de producir un hijo afectado. Se recomiendan el asesoramiento genético y las pruebas genéticas para las familias que pueden ser portadoras de la enfermedad.

Fisiopatología

Célula de Niemann-Pick en el bazo

Las enfermedades de Niemann-Pick son un subgrupo de trastornos por almacenamiento de lípidos llamados esfingolipidosis en los que se acumulan cantidades nocivas de sustancias grasas o lípidos en el bazo , el hígado , los pulmones , la médula ósea y el cerebro .

En la variante infantil clásica de tipo A, una mutación sin sentido provoca una deficiencia completa de esfingomielinasa . La esfingomielina es un componente de la membrana celular, incluida la membrana organelar, por lo que la deficiencia de la enzima bloquea la degradación de los lípidos, lo que resulta en la acumulación de esfingomielina dentro de los lisosomas en el linaje de fagocitos macrófagos-monocitos. Las células afectadas aumentan de tamaño, a veces hasta 90 μm de diámetro, como consecuencia de la distensión de los lisosomas con esfingomielina y colesterol. La histología muestra macrófagos cargados de lípidos en la médula y "histiocitos azul marino" en la patología. Se crean numerosas vacuolas pequeñas de tamaño relativamente uniforme, que dan al citoplasma una apariencia espumosa.

Diagnóstico

Para los tipos A y B, los niveles de esfingominasa se pueden medir a partir de una muestra de sangre. Para diagnosticar el tipo C, una muestra de piel puede ayudar a determinar si el transportador se ve afectado mediante la prueba de filipina, que detecta la acumulación de colesterol no esterificado mediante tinción fluorescente.

Clasificación

Hay cuatro tipos de enfermedad de Niemann-Pick en dos categorías. Los pacientes con deficiencia de ASM se clasifican en tipos A y B. Los pacientes de tipo A presentan hepatoesplenomegalia en la infancia y una profunda afectación del sistema nervioso central y no pueden sobrevivir más allá de los dos años de edad. Los pacientes de tipo B también muestran hepatoesplenomegalia y alteraciones patológicas de sus pulmones, pero generalmente sin la participación de su sistema nervioso central. Algunos pueden desarrollar complicaciones importantes que ponen en peligro la vida, como insuficiencia hepática, hemorragia, dependencia de oxígeno, infecciones pulmonares y ruptura esplénica. Algunos desarrollan enfermedad de las arterias coronarias o valvulopatías. En un estudio de historia natural longitudinal, casi el 20% de los pacientes fallecieron. Para aquellos clasificados en el tipo C, pueden tener hepatoesplenomegalia leve, pero su sistema nervioso central está profundamente afectado.

  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo A: infantil clásica
  • Enfermedad de Niemann-Pick tipo B: visceral
  • La enfermedad de Niemann-Pick, tipo C : subaguda / juvenil, incluye los tipos C1 (95% del tipo C) y C2. El tipo C es la forma más común de la enfermedad. El tipo C2 es una forma rara de la enfermedad.

Actualmente se cree que la enfermedad de Niemann-Pick tipo D (o forma de Nueva Escocia) es la misma afección que la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. También se han descrito como tipos E y F dos formas poco caracterizadas de la enfermedad de Niemann-Pick.

Tratamiento

No se conoce un tratamiento específico para el tipo A, pero los síntomas se tratan.

En pacientes adultos con tipo B, los médicos tratan de mantener los niveles de colesterol a niveles normales. Si se usan estatinas, controlan la función hepática. Si el bazo está agrandado y los niveles de plaquetas son bajos, los episodios agudos de hemorragia pueden requerir transfusiones de productos sanguíneos. Si tienen síntomas de enfermedad pulmonar intersticial, es posible que necesiten oxígeno.

Como anécdota, el trasplante de órganos se ha intentado con un éxito limitado. Las perspectivas futuras incluyen el reemplazo de enzimas y la terapia génica. Se ha probado el trasplante de médula ósea para el tipo B.

En enero de 2009, Actelion anunció que el fármaco miglustat (Zavesca) había sido aprobado en la Unión Europea para el tratamiento de manifestaciones neurológicas progresivas en pacientes adultos y pacientes pediátricos con NPC. El fármaco está disponible para pacientes en los Estados Unidos de forma experimental. En marzo de 2010, la FDA solicitó a Actelion información preclínica y clínica adicional sobre Zavesca antes de tomar una decisión final sobre la aprobación del fármaco en los Estados Unidos para NPC.

Pronóstico

La enfermedad de Niemann Pick neurovisceral infantil altamente variable (ASMD tipo A) suele ser mortal antes de los 3 años de edad. En ASMD tipo B, la mortalidad antes de la edad adulta es común. Sin embargo, muchos pacientes viven hasta la edad adulta y pueden alcanzar una esperanza de vida normal. Los diagnósticos se han realizado en la séptima década de la vida. El tipo C es un trastorno completamente diferente, que también tiene un pronóstico muy variable.

Incidencia

Se estima que la incidencia entre los judíos asquenazíes es de aproximadamente uno en 40.000 para el tipo A de la enfermedad de Niemann-Pick. Se estima que la incidencia de los tipos A y B de la enfermedad de Niemann-Pick en todas las demás poblaciones es de una en 250.000. Se estima que la incidencia de la enfermedad de Niemann-Pick tipo C es de una en 150.000.

Historia

Albert Niemann publicó la primera descripción de lo que ahora se conoce como enfermedad de Niemann-Pick, tipo A, en 1914. Ludwig Pick describió la patología de la enfermedad en una serie de artículos en la década de 1930.

En 1961, se introdujo la clasificación de la enfermedad de Niemann-Pick en tipos A, B y C, que también contenía un tipo D, llamado "tipo de Nueva Escocia". Los estudios genéticos mostraron que el tipo D es causado por el mismo gen que el tipo C1 y que la designación de tipo D ya no se usa.

Investigar

Se han realizado investigaciones para comprender mejor la enfermedad y sus tratamientos.

Patología

La pérdida de mielina en el sistema nervioso central se considera un factor patogénico principal. La investigación utiliza modelos animales que portan la mutación subyacente de la enfermedad de Niemann-Pick, por ejemplo, una mutación en el gen NPC1 como se observa en la enfermedad de Niemann-Pick tipo C. En este modelo, se ha demostrado que la expresión del factor regulador del gen de la mielina (MRF) disminuye significativamente. MRF es un factor de transcripción de importancia crítica en el desarrollo y mantenimiento de las vainas de mielina . Una perturbación de la maduración de los oligodendrocitos y el proceso de mielinización podría, por tanto, ser un mecanismo subyacente de los déficits neurológicos.

Curiosamente, en 2011 se demostró que las células de fibroblastos derivadas de pacientes con enfermedad de Niemann-Pick tipo C1 eran resistentes al virus del Ébola debido a mutaciones en la proteína NPC1, que es necesaria para el escape viral del compartimento vesicular.

Otros estudios han descubierto pequeñas moléculas que inhiben el receptor y pueden ser una estrategia terapéutica potencial.

Tratamientos bajo investigación

Uso experimental de arimoclomol

En 2014, la Agencia Europea de Medicamentos (EMA) otorgó la designación de fármaco huérfano al arimoclomol para el tratamiento de Niemann-Pick tipo C. Esto fue seguido en 2015 por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU. (FDA). La dosificación en un ensayo clínico de fase II / III controlado con placebo para investigar el tratamiento del tipo C de Niemann-Pick (para pacientes con tipo C1 y C2) con arimoclomol comenzó en 2016.

Uso experimental de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina

Investigadores de la Universidad de Arizona propusieron por primera vez el uso de 2-hidroxipropil-β-ciclodextrinas (HPBCD) para el tratamiento de Niemann Pick Tipo C1 en 2001. Los investigadores notaron que los HPBCD, con niveles variables de sustitución de 2-hidroxipropilo, tenían efectos en retrasar síntomas neurológicos y en la disminución del almacenamiento de colesterol en el hígado en un modelo de ratón Niemann Pick. Más tarde, investigadores del Centro Médico de la Universidad de Texas Southwestern encontraron que cuando se inyectó 2-hidroxipropil-β-ciclodextrina (HPbCD) a ratones Niemann-Pick tipo C cuando tenían 7 días, mostraron una mejora notable en la función hepática, mucho menos neurodegeneración y, en última instancia, vivieron vidas más largas que los ratones que no recibieron este tratamiento. Estos resultados sugieren que HPbCD invierte de forma aguda el defecto de almacenamiento observado en NPC.

En abril de 2011, los Institutos Nacionales de Salud de EE. UU . (NIH), en colaboración con el Programa de Terapéutica para Enfermedades Raras y Desatendidas (TRND), anunciaron que están desarrollando un ensayo clínico con HPbCD para pacientes de tipo C de Niemann-Pick. El ensayo clínico se encuentra en la fase de planificación y aún no ha sido aprobado por la FDA.

El 26 de abril de 2013, la Agencia Europea de Medicamentos otorgó a la International Niemann-Pick Disease Alliance (INPDA), Reino Unido, la designación de huérfano para HPbCD para el tratamiento de la enfermedad de Niemann-Pick, tipo C.

Terapia de genes

La terapia génica se está utilizando clínicamente para tratar enfermedades genéticas como la hemofilia y la atrofia muscular espinal . Se ha utilizado preclínicamente, en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo C, y se ha demostrado que el uso de un vector viral derivado de virus adenoasociado prolonga la vida útil después de la inyección en los ventrículos laterales del cerebro neonatal. En un estudio separado de prueba de concepto , se inyectó por vía intravenosa un vector similar, pero con una cápside modificada , en ratones Niemann-Pick tipo C alrededor de las cuatro semanas de edad; esto resultó en una vida útil más prolongada y un aumento de peso mejorado. La terapia génica también se ha utilizado preclínicamente en un modelo de ratón de Niemann-Pick tipo A. La inyección en la Cisterna magna a las 7 semanas de edad previno el deterioro motor y de la memoria y la muerte de las células neuronales .

Ver también

Referencias

enlaces externos

Clasificación
Recursos externos