Neuroregeneración - Neuroregeneration

La neurorregeneración se refiere al recrecimiento o reparación de tejidos , células o productos celulares nerviosos . Dichos mecanismos pueden incluir la generación de nuevas neuronas , glía , axones , mielina o sinapsis . La neurorregeneración se diferencia entre el sistema nervioso periférico (SNP) y el sistema nervioso central (SNC) por los mecanismos funcionales implicados, especialmente en la extensión y la velocidad de reparación. Cuando se daña un axón, el segmento distal sufre una degeneración walleriana , perdiendo su vaina de mielina . El segmento proximal puede morir por apoptosiso sufrir la reacción cromatolítica , que es un intento de reparación. En el SNC, la eliminación sináptica se produce cuando los procesos gliales del pie invaden la sinapsis muerta.

Las lesiones del sistema nervioso afectan a más de 90.000 personas cada año. Se estima que las lesiones de la médula espinal solo afectan a 10,000 cada año. Como resultado de esta alta incidencia de lesiones neurológicas, la regeneración y reparación nerviosas , un subcampo de la ingeniería de tejidos neurales , se está convirtiendo en un campo en rápido crecimiento dedicado al descubrimiento de nuevas formas de recuperar la funcionalidad nerviosa después de una lesión. El sistema nervioso se divide en dos partes: el sistema nervioso central , que consta del cerebro y la médula espinal , y el sistema nervioso periférico , que consta de nervios craneales y espinales junto con sus ganglios asociados . Mientras que el sistema nervioso periférico tiene una capacidad intrínseca de reparación y regeneración, el sistema nervioso central es, en su mayor parte, incapaz de autorepararse y regenerarse. Actualmente no existe ningún tratamiento para recuperar la función nerviosa humana después de una lesión en el sistema nervioso central. Además, múltiples intentos de regeneración nerviosa a lo largo de la transición PNS-CNS no han tenido éxito. Simplemente no hay suficiente conocimiento sobre la regeneración en el sistema nervioso central. Además, aunque el sistema nervioso periférico tiene la capacidad de regeneración, aún se necesita mucha investigación para optimizar el medio ambiente y lograr el máximo potencial de rebrote. La neurorregeneración es importante desde el punto de vista clínico, ya que forma parte de la patogénesis de muchas enfermedades, incluida la esclerosis múltiple .

Regeneración del sistema nervioso periférico

Síndrome de Guillain-Barré: daño nervioso

La neurorregeneración en el sistema nervioso periférico (SNP) se produce en un grado significativo. Después de una lesión en el axón, las neuronas periféricas activan una variedad de vías de señalización que activan los genes procrecimiento, lo que lleva a la reformación de un cono de crecimiento funcional y la regeneración. El crecimiento de estos axones también se rige por factores quimiotácticos secretados por las células de Schwann . La lesión del sistema nervioso periférico provoca inmediatamente la migración de fagocitos , células de Schwann y macrófagos al sitio de la lesión para eliminar los desechos, como el tejido dañado, que inhibe la regeneración. Cuando se corta un axón del nervio, el extremo que todavía está unido al cuerpo celular se denomina segmento proximal, mientras que el otro extremo se denomina segmento distal. Después de la lesión, el extremo proximal se hincha y experimenta cierta degeneración retrógrada, pero una vez que se eliminan los restos, comienzan a brotar axones y se puede detectar la presencia de conos de crecimiento. Los axones proximales pueden volver a crecer siempre que el cuerpo celular esté intacto y hayan hecho contacto con las células de Schwann en el endoneuro (también conocido como tubo o canal endoneural). Las tasas de crecimiento de axones humanos pueden alcanzar 2 mm / día en nervios pequeños y 5 mm / día en nervios grandes. El segmento distal, sin embargo, experimenta una degeneración walleriana pocas horas después de la lesión; los axones y la mielina se degeneran, pero el endoneuro permanece. En las últimas etapas de la regeneración, el tubo endoneural restante dirige el crecimiento del axón hacia los objetivos correctos. Durante la degeneración walleriana, las células de Schwann crecen en columnas ordenadas a lo largo del tubo endoneurial, creando una banda de células de Büngner que protege y preserva el canal endoneurial. Además, los macrófagos y las células de Schwann liberan factores neurotróficos que mejoran el recrecimiento.

Regeneración del sistema nervioso central

A diferencia de la lesión del sistema nervioso periférico, la lesión del sistema nervioso central no va seguida de una regeneración extensa. Está limitado por las influencias inhibidoras del entorno glial y extracelular . El entorno de crecimiento hostil y no permisivo se crea, en parte, por la migración de inhibidores asociados a la mielina, astrocitos, oligodendrocitos, precursores de oligodendrocitos y microglía. El entorno dentro del SNC, especialmente después de un trauma, contrarresta la reparación de la mielina y las neuronas. Los factores de crecimiento no se expresan ni se reexpresan; por ejemplo, la matriz extracelular carece de lamininas . Las cicatrices gliales se forman rápidamente y la glía en realidad produce factores que inhiben la remielinización y la reparación del axón; por ejemplo, NOGO y NI-35. Los propios axones también pierden el potencial de crecimiento con la edad, debido a una disminución en la expresión de GAP43 , entre otros.

La degeneración más lenta del segmento distal que la que ocurre en el sistema nervioso periférico también contribuye al entorno inhibitorio porque la mielina inhibidora y los restos axonales no se eliminan tan rápidamente. Todos estos factores contribuyen a la formación de lo que se conoce como una cicatriz glial , a través de la cual los axones no pueden crecer. El segmento proximal intenta regenerarse después de una lesión, pero su crecimiento se ve obstaculizado por el medio ambiente. Es importante señalar que se ha demostrado que los axones del sistema nervioso central vuelven a crecer en entornos permisivos; por lo tanto, el problema principal de la regeneración axonal del sistema nervioso central es cruzar o eliminar el sitio de la lesión inhibitoria. Otro problema es que la morfología y las propiedades funcionales de las neuronas del sistema nervioso central son muy complejas, por lo que una neurona funcionalmente idéntica no puede ser reemplazada por otra de otro tipo ( ley de Llinás ).

Inhibición del recrecimiento axonal

La formación de cicatrices de células gliales se induce después de un daño en el sistema nervioso. En el sistema nervioso central, esta formación de cicatrices gliales inhibe significativamente la regeneración nerviosa, lo que conduce a una pérdida de función. Se liberan varias familias de moléculas que promueven e impulsan la formación de cicatrices gliales. Por ejemplo, los factores de crecimiento transformadores B-1 y -2, las interleucinas y las citocinas juegan un papel en el inicio de la formación de cicatrices. La acumulación de astrocitos reactivos en el sitio de la lesión y la regulación positiva de moléculas que inhiben el crecimiento de neuritas contribuyen al fracaso de la neurorregeneración. Las moléculas reguladas al alza alteran la composición de la matriz extracelular de una manera que se ha demostrado que inhibe la extensión del crecimiento de neuritas. Esta formación de cicatrices involucra a varios tipos de células y familias de moléculas.

Proteoglicano sulfato de condroitina

En respuesta a los factores que inducen cicatrices, los astrocitos regulan la producción de proteoglicanos de condroitín sulfato . Los astrocitos son un tipo predominante de células gliales en el sistema nervioso central que brindan muchas funciones, incluida la mitigación de daños, la reparación y la formación de cicatrices gliales. La vía RhoA está involucrada. Se ha demostrado que los proteoglicanos de condroitín sulfato (CSPG) se regulan positivamente en el sistema nervioso central (SNC) después de una lesión. Los disacáridos repetidos de ácido glucurónico y galactosamina, glicosaminoglicanos (CS-GAG), se acoplan covalentemente a los CSPG del núcleo de la proteína. Se ha demostrado que los CSPG inhiben la regeneración in vitro e in vivo, pero el papel de la proteína central de CSPG frente a los CS-GAG no se había estudiado hasta hace poco.

Proteoglicanos de sulfato de queratán

Al igual que los proteoglicanos de sulfato de condroitina, la producción de proteoglicanos de sulfato de queratán (KSPG) está regulada positivamente en los astrocitos reactivos como parte de la formación de cicatrices gliales. También se ha demostrado que los KSPG inhiben la extensión del crecimiento de neuritas, lo que limita la regeneración nerviosa. El queratán sulfato , también llamado queratosulfato, se forma a partir de unidades repetidas de disacárido galactosa y N-acetilglucosaminas. También está 6-sulfatado. Esta sulfatación es crucial para el alargamiento de la cadena de queratán sulfato. Se realizó un estudio con ratones deficientes en N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1. El ratón de tipo salvaje mostró una regulación positiva significativa del ARNm que expresa N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1 en el sitio de la lesión cortical. Sin embargo, en los ratones deficientes en N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1, la expresión de queratán sulfato disminuyó significativamente en comparación con los ratones de tipo salvaje. De manera similar, la formación de cicatrices gliales se redujo significativamente en los ratones N-acetilglucosamina 6-O-sulfotransferasa-1 y, como resultado, la regeneración nerviosa se inhibió menos.

Otros factores inhibidores

Proteínas de origen oligodendrítico o detritos gliales que influyen en la neurorregeneración:

NOGO: la familia de proteínas Nogo, en particular Nogo-A , ha sido identificada como un inhibidor de la remielinización en el SNC, especialmente en la desmielinización autoinmune, como la que se encuentra en la encefalomielitis autoinmune experimental (EAE) y la esclerosis múltiple (EM). Nogo A funciona a través de su terminal amino-Nogo a través de un receptor desconocido, o por su terminal Nogo-66 a través de NgR1, p75 , TROY o LINGO1 . La antagonización de este inhibidor da como resultado una remielinización mejorada, ya que participa en la vía RhoA.
NI-35 un factor de crecimiento no permisivo de la mielina.
MAG - La glicoproteína asociada a la mielina actúa a través de los receptores NgR2, GT1b, NgR1, p75, TROY y LINGO1.
OMgp - Glicoproteína de mielina de oligodendrocitos
La efrina B3 funciona a través del receptor EphA4 e inhibe la remielinización.
Sema 4D (Semaphorin 4D) funciona a través del receptor PlexinB1 e inhibe la remielinización.
Sema 3A (Semaphorin 3A) está presente en la cicatriz que se forma tanto en el sistema nervioso central como en las lesiones de los nervios periféricos y contribuye a las propiedades inhibidoras del crecimiento de estas cicatrices.

Tratamientos clinicos

Cirugía

La cirugía se puede realizar en caso de que un nervio periférico se haya cortado o dividido. A esto se le llama reconstrucción del nervio periférico . El nervio lesionado se identifica y expone para que el tejido nervioso normal pueda examinarse por encima y por debajo del nivel de la lesión, generalmente con aumento, utilizando lupas o un microscopio quirúrgico . Si se daña un segmento grande de nervio, como puede suceder en una lesión por aplastamiento o estiramiento, será necesario exponer el nervio en un área más grande. Se eliminan las partes lesionadas del nervio. Las terminaciones nerviosas cortadas se vuelven a aproximar cuidadosamente utilizando suturas muy pequeñas. La reparación del nervio debe estar cubierta por tejido sano, que puede ser tan simple como cerrar la piel o puede requerir mover la piel o el músculo para proporcionar una cobertura acolchada saludable sobre el nervio. El tipo de anestesia utilizado depende de la complejidad de la lesión. Un torniquete quirúrgico se utiliza casi siempre.

Pronóstico

Las expectativas después de la reparación quirúrgica de un nervio periférico dividido dependen de varios factores:

Edad : la recuperación de un nervio después de la reparación quirúrgica depende principalmente de la edad del paciente. Los niños pequeños pueden recuperar la función nerviosa casi normal. Por el contrario, un paciente mayor de 60 años con un nervio cortado en la mano esperaría recuperar solo la sensación protectora; es decir, la capacidad de distinguir caliente / frío o agudo / aburrido.
El mecanismo de la lesión : las lesiones agudas, como una herida de cuchillo, dañan solo un segmento muy corto del nervio, lo que hace uso de la sutura directa. Por el contrario, los nervios que se dividen por estiramiento o aplastamiento pueden dañarse en segmentos largos. Estas lesiones nerviosas son más difíciles de tratar y generalmente tienen un peor resultado. Además, las lesiones asociadas, como las lesiones en los huesos, los músculos y la piel, pueden dificultar la recuperación de los nervios.
El nivel de la lesión : después de que se repara un nervio, las terminaciones nerviosas en regeneración deben crecer hasta su objetivo. Por ejemplo, un nervio lesionado en la muñeca que normalmente proporciona sensación al pulgar debe crecer hasta el final del pulgar para proporcionar sensación. El retorno de la función disminuye al aumentar la distancia sobre la que debe crecer un nervio.

Injerto de nervio autólogo

Actualmente, el injerto de nervio autólogo, o autoinjerto de nervio, se conoce como el estándar de oro para los tratamientos clínicos utilizados para reparar grandes espacios de lesiones en el sistema nervioso periférico. Es importante que los nervios no se reparen bajo tensión, lo que de otro modo podría suceder si los extremos cortados se vuelven a acercar a través de un espacio. Los segmentos nerviosos se toman de otra parte del cuerpo (el sitio donante) y se insertan en la lesión para proporcionar tubos endoneurales para la regeneración axonal a través del espacio. Sin embargo, este no es un tratamiento perfecto; a menudo, el resultado final es solo una recuperación funcional limitada. Además, la desinervación parcial se experimenta con frecuencia en el sitio donante y se requieren múltiples cirugías para extraer el tejido e implantarlo.

Cuando sea apropiado, se puede utilizar un donante cercano para suministrar inervación a los nervios lesionados. El trauma al donante se puede minimizar utilizando una técnica conocida como reparación de extremo a lado. En este procedimiento, se crea una ventana epineurial en el nervio donante y el muñón proximal del nervio lesionado se sutura sobre la ventana. Los axones en regeneración se redirigen hacia el muñón. La eficacia de esta técnica depende parcialmente del grado de neurectomía parcial realizada en el donante, con grados crecientes de neurectomía que dan lugar a una mayor regeneración del axón dentro del nervio lesionado, pero con la consecuencia de un déficit creciente para el donante.

Alguna evidencia sugiere que la administración local de factores neurotróficos solubles en el sitio del injerto de nervio autólogo puede mejorar la regeneración del axón dentro del injerto y ayudar a acelerar la recuperación funcional de un objetivo paralizado. Otra evidencia sugiere que la expresión inducida por terapia génica de factores neurotróficos dentro del propio músculo diana también puede ayudar a mejorar la regeneración de axones. Acelerar la neurorregeneración y la reinervación de un objetivo denervado es de vital importancia para reducir la posibilidad de una parálisis permanente debido a la atrofia muscular.

Aloinjertos y xenoinjertos

Las variaciones en el autoinjerto de nervio incluyen el aloinjerto y el xenoinjerto . En los aloinjertos, el tejido para el injerto se toma de otra persona, el donante, y se implanta en el receptor. Los xenoinjertos implican tomar tejido de un donante de otra especie. Los aloinjertos y xenoinjertos tienen las mismas desventajas que los autoinjertos, pero además, también debe tenerse en cuenta el rechazo del tejido por las respuestas inmunitarias. A menudo, se requiere inmunosupresión con estos injertos. La transmisión de enfermedades también se convierte en un factor al introducir tejido de otra persona o animal. En general, los aloinjertos y xenoinjertos no coinciden con la calidad de los resultados observados con los autoinjertos, pero son necesarios cuando hay una falta de tejido nervioso autólogo.

Conducto de guía nerviosa

Debido a la funcionalidad limitada recibida de los autoinjertos, el estándar de oro actual para la regeneración y reparación de nervios, la investigación reciente en ingeniería de tejidos neurales se ha centrado en el desarrollo de conductos de guía nerviosa bioartificial para guiar el recrecimiento axonal. La creación de conductos nerviosos artificiales también se conoce como entubulación porque los extremos nerviosos y el espacio intermedio están encerrados dentro de un tubo compuesto de materiales biológicos o sintéticos.

Inmunización

Una dirección de la investigación es hacia el uso de medicamentos que se dirigen a las proteínas inhibidoras remielinizantes u otros inhibidores. Las posibles estrategias incluyen la vacunación contra estas proteínas (inmunización activa) o el tratamiento con anticuerpos creados previamente ( inmunización pasiva ). Estas estrategias parecen prometedoras en modelos animales con encefalomielitis autoinmune experimental (EAE), un modelo de EM . También se han utilizado anticuerpos monoclonales contra factores inhibidores como NI-35 y NOGO.

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