N- metiltiramina - N-Methyltyramine
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| Nombres | |
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Nombre IUPAC preferido
4- [2- (metilamino) etil] fenol |
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| Otros nombres
Metil-4-tiramina; 4-hidroxi- N -metilfenetilamina ; p - (2-metilaminoetil) fenol
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| Identificadores | |
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Modelo 3D ( JSmol )
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| CHEBI | |
| ChemSpider | |
| Tarjeta de información ECHA |
100.006.120 
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PubChem CID
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Tablero CompTox ( EPA )
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| Propiedades | |
| C 9 H 13 N O | |
| Masa molar | 151,209 g · mol −1 |
| Apariencia | sólido cristalino incoloro |
| Densidad | 1,03 g / ml |
| Punto de fusion | 130 a 131 ° C (266 a 268 ° F; 403 a 404 K) |
| Punto de ebullición | 271 ° C (520 ° F; 544 K) (183-185 ° C a 9 mm; 135 ° C a 0,05 mm) |
| moderadamente soluble en agua | |
| Peligros | |
| punto de inflamabilidad | 120 ° C (248 ° F; 393 K) |
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Salvo que se indique lo contrario, los datos se proporcionan para materiales en su estado estándar (a 25 ° C [77 ° F], 100 kPa). |
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 verificar ( ¿qué es ?)
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| Referencias de Infobox | |
La N- metiltiramina ( NMT ), también conocida como 4-hidroxi- N -metilfenetilamina , es una amina traza humanay un alcaloide de fenetilamina natural que se encuentra en una variedad de plantas. Como su nombre lo indica, es el N-metil análogo de tiramina , que es unaamina traza biogénica bien conocidacon la que NMT comparte muchas propiedades farmacológicas. Biosintéticamente, el NMT es producido por la N- metilación de tiramina a través de la acción de la enzima feniletanolamina N- metiltransferasa en humanos y tiramina N- metiltransferasa en plantas.
Ocurrencia
La N-metiltiramina parece estar bastante distribuida en las plantas.
Kirkwood y Marion aislaron NMT como un producto natural por primera vez, a partir de raíces de cebada en germinación , en 1950. Estos químicos encontraron que 600 g de cebada, después de la germinación y el crecimiento de 10 días, producían 168 mg de N-metiltiramina. Dado que la cebada, a través de su conversión en malta , se usa ampliamente en la producción de cerveza , varios grupos de investigadores han examinado la presencia de NMT. Citando un estudio de 1965 de McFarlane, Poocharoen informó que la cerveza contenía ~ 5-8 mg / L de NMT. El contenido de NMT de varias maltas y fracciones de malta fue estudiado extensamente por el propio Poocharoen, quien también proporcionó una buena cobertura de la literatura relacionada hasta 1983. Este investigador encontró una concentración media de NMT en la cebada cruda de ~ 5 μg / g; en maltas verdes (es decir, cebada que se remojó en agua durante 2 días y luego germinó durante 4 días), la concentración media fue ~ 21 μg / gy en maltas horneadas (es decir, maltas verdes que se habían calentado en un horno durante 1– 2 días) la concentración media fue de ~ 27 μg / g. Cuando solo se examinaron las raíces de malta verde, su contenido medio de NMT fue de ~ 1530 μg / g, mientras que el nivel medio en las raíces de malta en horno fue de ~ 1960 μg / g.
Los estudios de especies de Acacia han demostrado la presencia de niveles significativos de NMT en sus hojas: ~ 240-1240 ppm (o μg / g) en A. rigidula y ~ 190-750 ppm en A. berlandieri . Las semillas de A. schweinfurthii produjeron 440 μg / g de NMT.
El NMT se encuentra en la naranja amarga , Citrus aurantium , y se ha informado de una concentración de ~ 180 μg / g a partir de un extracto elaborado a partir de la fruta madura, aunque el método mediante el cual se preparó este extracto no se describe muy claramente.
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Química
Síntesis
El NMT se ha sintetizado de varias formas. Una de las primeras síntesis es la informada por Walpole, quien la hizo mediante la siguiente secuencia de pasos: (i) acetilación de 4-metoxifenetilamina con anhídrido acético; (ii) metilación de la amida usando Na / yoduro de metilo; (iii) escisión del éter metílico en fenol usando HI; (iv) hidrólisis del grupo N-acetilo con HCl acuoso. Walpole también describió una secuencia alternativa, pero similar, de reacciones que conducen a NMT, comenzando con la conversión de 4-metoxifenetilamina en su bencenosulfonamida, que luego fue N-metilada y desprotegida.
Corti dio un método diferente para hacer NMT, quien lo preparó por descarboxilación térmica de N-metiltirosina (ratanina), calentando el aminoácido en fluoreno a 250 ° C. Aunque la N-metiltirosina se produce de forma natural, se obtuvo mediante la metilación de tirosina utilizando sulfato de dimetilo.
Kirkwood y Marion también prepararon NMT a partir de 4-metoxifenetilamina, pero esta se convirtió primero en la imina con benzaldehído, seguido de metilación con sulfato de dimetilo ; el producto se convirtió en N-metil-4-metoxifenetilamina y finalmente se des-O-metila con HBr para dar N-metil-tiramina.
Sales Comunes
Clorhidrato de N-metiltiramina, C _ { 9} H _ { 13} NO.HCl: pf 148,5ºC; altamente soluble en agua y en etanol.
N-metiltiramina hidrógeno oxalato, C 9 H 13 NO . C 2 H 2 O 4 : pf 250 ° C; muy poco soluble en agua.
Basicidad
Los pK a s aparentes (véase el artículo original para la discusión) para la N-metiltiramina protonada son 9,76 (H fenólico) y 10,71 (H amonio).
Farmacología
El NMT es un presor , con una potencia de 1/140 × epinefrina . Sobre la base de experimentos con perros, Hjort describió el NMT como un "muy buen agente presor": se produjo un aumento de la presión arterial de> 130 mm y ~ 5 minutos de duración mediante la inyección de 1-2,5 μM de soluciones de la sal de HCl en perros que pesan ~ 10 kg. Camp informó de una respuesta presora, que fue inhibida por el pretratamiento con reserpina , a la administración de NMT a las cabras.
La administración subcutánea de 10 mg / kg de la sal HCl de NMT a ratones mejoró la liberación de norepinefrina (NE) del corazón en un 36% sobre el control, medido después de 2 horas. A modo de comparación, la misma dosis de hidrocloruro de tiramina provocó una liberación de NE del 50% sobre el control en este ensayo. Camp observó una disminución cualitativamente similar en el contenido de NE del corazón de rata después del tratamiento con NMT.
Sin dar muchos detalles experimentales, Evans et al. informaron que el NMT aumentó la presión arterial en ratas, inhibió las contracciones inducidas eléctricamente del íleon de cobaya, relajó el tono estimulado con acetilcolina del músculo traqueal aislado de cobaya y aumentó la velocidad y la fuerza contráctil de la aurícula aislada de cobaya. El efecto sobre la presión arterial fue antagonizado competitivamente por la guanetidina , mientras que los efectos sobre el atrio aislado fueron inhibidos por la desipramina . Aunque no se administraron dosis, se describió que el NMT era equipotente con la tiramina en todos los tejidos. También se observó que el manejo de NMT provocó migrañas en uno de los investigadores.
NMT se ha encontrado que es un potente estimulante de la gastrina de liberación en la rata, con un [[ED 50 ]] de ~ 10 mg / kg. Estos investigadores utilizaron un procedimiento de aislamiento guiado por bioensayos para demostrar que el NMT era el componente de la cerveza responsable de producir una mayor liberación de gastrina, que a su vez aumenta la secreción de ácido gástrico . Con fines comparativos, también probaron tiramina y N, N-dimetiltiramina ( hordenina ) en su ensayo, y encontraron que 83 nM / kg (correspondientes a 12,5 μg / kg de NMT) de cada compuesto aumentaron la liberación de gastrina en ~ 58% para NMT, ~ 24% para tiramina y ~ 60% para hordenina.
Con el fin de probar las indicaciones de estudios anteriores que, como tiramina sí mismo, NMT produjo la mayoría de sus efectos farmacológicos mediante la estimulación de la norepinefrina (NE) de liberación, Koda y colaboradores investigaron la acción de NMT en alfa 2 adrenérgicos , que están involucrados en el regulación de NE. Estos investigadores encontraron que NMT compitió con la unión de [ 3 H] - p-aminoclonidina a a 2 receptores de cerebro de rata con una CI 50 de ~ 5,5 x 10 -6 M. En común con otras alfa 2 antagonistas, NMT, en ip También se encontró que dosis de 20 o 100 mg / kg inhiben la hipermotilidad inducida en ratones por (-) - escopolamina de una manera dependiente de la dosis. Las mismas dosis de NMT en ausencia de escopolamina no tuvieron efectos significativos sobre la actividad locomotora en ratones.
Dado que el NMT es uno de los componentes de la naranja amarga, Citrus aurantium , Mercader y colaboradores estudiaron sus efectos sobre la lipólisis y descubrieron que inhibía la lipólisis en ratas. El NMT (al igual que la tiramina) tampoco logró estimular la lipólisis en los adipocitos humanos a una concentración de 10 µg / ml (es decir, ~ 66 µM / L); incluso a ≥ 100 μg / ml, el NMT y la tiramina indujeron solo el 20% de la lipólisis producida por el fármaco estándar de referencia, la isoprenalina .
NMT es un sustrato competitivo para MAO .
Se sabe que es un estimulador de las secreciones pancreáticas en ratas.
Se ha demostrado que NMT es un agonista de TAAR1 , de manera similar a su compuesto original tiramina . La CE 50 de NMT en el receptor de TAAR1 humana era ~ 2 M, en comparación con ~ 1? M para tiramina .
Farmacocinética
Se ha estudiado la farmacocinética de NMT en conejos y ratones usando un fármaco que se había marcado radiactivamente con tritio en C-3 y C-5 en el anillo de benceno. Se midieron las concentraciones plasmáticas en los conejos, mientras que en los ratones se determinaron la distribución, el metabolismo y la excreción. Después de la administración iv a conejos, se encontró que la fase α T 1/2 era de 0,3 minutos y la fase β T 1/2 era de 5,6 minutos. Estas cifras indicaron una distribución rápida de la sangre a los tejidos y una semivida plasmática muy corta. A los 2 minutos de la inyección, se detectaron niveles significativos de radiactividad en todos los tejidos examinados, siendo las cantidades más altas en el riñón y el hígado. No quedó radioactividad detectable en el plasma después de 30 minutos. Se encontró algo de NMT en el cerebro de los ratones tratados con el fármaco, lo que indica que una pequeña cantidad cruzó la barrera hematoencefálica . ~ 80% de la dosis administrada se recuperó de la orina de ratones en 1 hora.
Toxicología
LD 50 de la sal HCl de NMT (ratón; ip) = 227 mg / kg. Otro estudio de toxicidad aguda de NMT (bajo el código de compañía Sterling-Winthrop "WIN 5582") encontró que tenía una LD 50 = 275 mg / kg, después de la administración intravenosa a ratones.