Receptor de glutamato metabotrópico 2 - Metabotropic glutamate receptor 2
El receptor de glutamato metabotrópico 2 (mGluR2) es una proteína que, en los seres humanos, está codificada por el gen GRM2 . mGluR2 es un receptor acoplado a proteína G (GPCR) que se acopla con la subunidad alfa Gi . El receptor funciona como autorreceptor del glutamato , que al activarse inhibe el vaciado del contenido vesicular en la terminal presináptica de las neuronas glutamatérgicas.
Estructura
En los seres humanos, mGluR2 está codificado por el gen GRM2 en el cromosoma 3. Se predicen al menos tres isoformas que codifican proteínas basándose en información genómica, así como numerosas isoformas no codificantes. La proteína mGluR2 es una proteína transmembrana de siete pasos.
Función
En los seres humanos, mGluR2 solo se expresa en el cerebro y no en ningún otro tejido. En el cerebro, mGluR2 se expresa tanto en neuronas como en astrocitos . Subcelularmente, mGluR2 se coloca predominantemente en la terminal presináptica , aunque también se expresa en la terminal postsináptica .
Los receptores metabotrópicos de glutamato son una familia de receptores acoplados a proteína G , que se han dividido en 3 grupos sobre la base de la homología de secuencia, los supuestos mecanismos de transducción de señales y las propiedades farmacológicas: el grupo I incluye GRM1 y GRM5 y se ha demostrado que estos receptores activar la fosfolipasa C. El grupo II incluye mGluR2 (este receptor) y GRM3, mientras que el grupo III incluye GRM4 , GRM6 , GRM7 y GRM8 . Los receptores de los grupos II y III están vinculados a la inhibición de la cascada de AMP cíclico, pero difieren en sus selectividades agonistas.
Interacciones proteína-proteína
mGluR2 es capaz de formar un complejo heteromérico con varios otros GPCR diferentes. Un ejemplo es con la isoforma mGluR4 . El heterómero mGluR2-mGluR4 exhibe un perfil farmacológico distinto de los monómeros del receptor original. Otro ejemplo es con el receptor de serotonina 2A (5HT2A); vea abajo.
Farmacología
El desarrollo de moduladores alostéricos positivos (PAM) selectivos del subtipo 2 experimentó un avance constante en los últimos años. La potenciación de mGluR2 es un nuevo enfoque para el tratamiento de la esquizofrenia. Por otro lado, los antagonistas y moduladores alostéricos negativos de mGluR 2/3 tienen potencial como fármacos antidepresivos .
Agonistas
- Compuesto 1d (ver referencia)
PAM
- JNJ-46356479
- JNJ-40411813
- GSK-1331258
- Imidazo [1,2- a ] piridinas
- 3-Aril-5-fenoximetil-1,3-oxazolidin-2-onas
- Éteres de 3- (imidazolil metil) -3-aza-biciclo [3.1.0] hexan-6-il) metilo: potente, oralmente estable
- BINA : potente; modesto modulador ago-alostérico; robusta actividad in vivo.
- LY-487,379 : desprovisto de actividad ortostérica; junto con 3-piridilmetilsulfonamidas relacionadas, el primer potenciador selectivo de subtipo-2 publicado (2003).
Antagonistas
NAM
- 7,8-dicloro-4- [3- (2-metilpiridin-4-il) fenil] -1,3-dihidro-1,5-benzodiazepin-2-ona y compuestos relacionados.
- MNI-137-8-bromo-4- (2-cianopiridin-4-il) -1H-benzo [b] [1,4] diazepin-2 (3H) -ona
- RO4491533 - 4- [3- (2,6-dimetilpiridin-4-il) fenil] -7-metil-8-trifluorometil-1,3-dihidrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ona
Papel en la alucinógeno
Muchas drogas psicodélicas (por ejemplo, LSD-25 ) producen sus efectos al unirse a los complejos oligomerizados de los receptores 5HT2A y mGlu2. La lisurida actúa de forma preferente o exclusiva sobre los receptores 5HT2A no heteromerizados, que no son capaces de inducir efectos psicodélicos. Debido a esto, la lisurida es capaz de reducir los efectos alucinógenos de estos fármacos mediante una actividad antagonista competitiva (produciendo el efecto de un antagonista silencioso en presencia de estos fármacos).
Los agonistas fuertes para cualquiera de las subunidades del heterocomplejo 5HT2A-mGlu2R suprimen la señalización a través de la subunidad asociada y los agonistas inversos para cualquiera de las subunidades potencian la señalización a través de la subunidad asociada.
Papel en la infección por el virus de la rabia
Se ha descubierto que mGluR2 es un receptor novedoso para el virus de la rabia . El virus tiene una glicoproteína en su superficie que interactúa con el receptor. El virus de la rabia se puede unir directamente a mGLuR2 y el complejo virus-receptor se internaliza en la célula. Luego, el complejo se transporta a los endosomas tempranos y tardíos. El virus de la rabia ingresa a las células por endocitosis independiente de la clatrina, lo que podría sugerir que mGLuR2 también usa esta vía. Aún queda por aclarar si la glicoproteína del virus de la rabia puede actuar como PAM o NAM y de tal manera afectar la función del receptor.
Ver también
Referencias
enlaces externos
- "Receptores metabotrópicos de glutamato: mGlu 2 " . Base de datos IUPHAR de receptores y canales de iones . Unión Internacional de Farmacología Básica y Clínica.
Este artículo incorpora texto de la Biblioteca Nacional de Medicina de los Estados Unidos , que es de dominio público .