mTOR - mTOR
La diana de la rapamicina en mamíferos ( mTOR ), también conocida como la diana mecanicista de la rapamicina , y en ocasiones denominada proteína de unión a FK506 12-proteína asociada a rapamicina 1 (FRAP1), es una quinasa que en los seres humanos está codificada por el gen MTOR . mTOR es un miembro de la familia de las proteínas quinasas relacionadas con la fosfatidilinositol 3- quinasas .
mTOR se une a otras proteínas y sirve como un componente central de dos complejos de proteínas distintos , el complejo mTOR 1 y el complejo mTOR 2 , que regulan diferentes procesos celulares. En particular, como componente central de ambos complejos, mTOR funciona como una proteína quinasa de serina / treonina que regula el crecimiento celular , la proliferación celular, la motilidad celular, la supervivencia celular, la síntesis de proteínas , la autofagia y la transcripción . Como componente central de mTORC2, mTOR también funciona como una proteína quinasa de tirosina que promueve la activación de los receptores de insulina y los receptores del factor de crecimiento 1 similar a la insulina . mTORC2 también se ha implicado en el control y mantenimiento del citoesqueleto de actina .
Descubrimiento
Rapa Nui (Isla de Pascua - Chile)
El estudio de TOR se originó en la década de 1960 con una expedición a la Isla de Pascua (conocida por los isleños como Rapa Nui ), con el objetivo de identificar productos naturales de plantas y suelos con posible potencial terapéutico. En 1972, Suren Sehgal identificó una pequeña molécula, de una bacteria del suelo Streptomyces hygroscopicus , que purificó e inicialmente informó que poseía una potente actividad antifúngica. Lo llamó apropiadamente rapamicina, señalando su fuente y actividad originales (Sehgal et al., 1975). Sin embargo, las primeras pruebas revelaron que la rapamicina también tenía una potente actividad anticancerosa inmunosupresora y citostática. La rapamicina no recibió inicialmente un interés significativo de la industria farmacéutica hasta la década de 1980, cuando Wyeth-Ayerst apoyó los esfuerzos de Sehgal para investigar más a fondo el efecto de la rapamicina en el sistema inmunológico. Esto eventualmente llevó a su aprobación por la FDA como inmunosupresor después de un trasplante de riñón. Sin embargo, antes de su aprobación por la FDA, se desconocía por completo cómo funcionaba la rapamicina. La historia del descubrimiento y las primeras investigaciones sobre la rapamicina se contó en el episodio "La droga sucia y la tina de helado" en el podcast Radiolab .
Historia posterior
El descubrimiento de TOR y mTOR se debió a estudios independientes del producto natural rapamicina por Joseph Heitman , Rao Movva y Michael N. Hall , y por Stuart L. Schreiber , David M. Sabatini y Robert T. Abraham. En 1993, George Livi y Michael N. Hall clonaron de forma independiente genes que median la toxicidad de la rapamicina en hongos, conocidos como genes TOR / DRR. Sin embargo, no se conocía el objetivo molecular del complejo FKBP12-rapamicina en mamíferos. En 1994, Stuart L. Schreiber , David M. Sabatini y Robert T. Abraham descubrieron de forma independiente una proteína que interactúa directamente con FKBP12-rapamicina, que se conoció como mTOR debido a su homología con los genes TOR / DRR de levadura.
La rapamicina detiene la actividad fúngica en la fase G1 del ciclo celular. En los mamíferos, se suprime el sistema inmunitario mediante el bloqueo de la G1 a transición de fase S en los linfocitos T . Por tanto, se utiliza como inmunosupresor tras el trasplante de órganos. El interés por la rapamicina se renovó tras el descubrimiento del producto natural inmunosupresor estructuralmente relacionado FK506 en 1987. En 1989-90, se determinó que FK506 y rapamicina inhibían las vías de señalización del receptor de células T (TCR) y del receptor de IL-2 , respectivamente. Los dos productos naturales se utilizaron para descubrir las proteínas de unión a FK506 y rapamicina, incluida FKBP12, y para proporcionar pruebas de que FKBP12-FK506 y FKBP12-rapamicina podrían actuar a través de mecanismos de ganancia de función que se dirigen a distintas funciones celulares. Estas investigaciones incluyeron estudios clave de Francis Dumont y Nolan Sigal en Merck que contribuyeron a demostrar que FK506 y rapamicina se comportan como antagonistas recíprocos. Estos estudios implicaron a FKBP12 como un posible objetivo de la rapamicina, pero sugirieron que el complejo podría interactuar con otro elemento de la cascada mecanicista.
En 1991, se identificó la calcineurina como el objetivo de FKBP12-FK506. El de FKBP12-rapamicina siguió siendo un misterio hasta que los estudios genéticos y moleculares en levaduras establecieron a FKBP12 como el objetivo de la rapamicina e implicaron a TOR1 y TOR2 como los objetivos de FKBP12-rapamicina en 1991 y 1993, seguidos de estudios en 1994 cuando varios grupos trabajaron de forma independiente , descubrió la quinasa mTOR como su objetivo directo en tejidos de mamíferos. El análisis de secuencia de mTOR reveló que es el ortólogo directo de proteínas codificadas por el objetivo de levadura de los genes de rapamicina 1 y 2 (TOR1 y TOR2 ), que Joseph Heitman, Rao Movva y Michael N. Hall habían identificado en agosto de 1991 y mayo de 1993. Independientemente, George Livi y sus colegas informaron más tarde de los mismos genes, a los que llamaron resistencia dominante a la rapamicina 1 y 2 (DRR1 y DRR2) , en estudios publicados en octubre de 1993.
La proteína, ahora llamada mTOR, fue originalmente denominada FRAP por Stuart L. Schreiber y RAFT1 por David M. Sabatini; FRAP1 se usó como su símbolo genético oficial en humanos. Debido a estos nombres diferentes, mTOR, que había sido utilizado por primera vez por Robert T. Abraham, fue adoptado cada vez más por la comunidad de científicos que trabajan en la vía mTOR para referirse a la proteína y en homenaje al descubrimiento original de la proteína TOR en la levadura. que fue nombrado TOR, el objetivo de la rapamicina, por Joe Heitman, Rao Movva y Mike Hall. TOR se descubrió originalmente en Biozentrum and Sandoz Pharmaceuticals en 1991 en Basilea, Suiza, y el nombre TOR rinde más homenaje a este descubrimiento, ya que TOR significa puerta o puerta en alemán, y la ciudad de Basilea estuvo rodeada una vez por un muro marcado con puertas de la ciudad, incluido el icónico Spalentor . "mTOR" inicialmente significaba "objetivo de mamíferos de la rapamicina", pero el significado de la "m" se cambió más tarde a "mecanicista". De manera similar, con descubrimientos posteriores, el pez cebra TOR se denominó zTOR, el Arabidopsis thaliana TOR se denominó AtTOR y el Drosophila TOR se denominó dTOR. En 2009, el Comité de Nomenclatura Genética de HUGO (HGNC) cambió oficialmente el nombre del gen FRAP1 a mTOR, que significa objetivo mecanicista de la rapamicina.
El descubrimiento de TOR y la posterior identificación de mTOR abrió la puerta al estudio molecular y fisiológico de lo que ahora se llama la vía mTOR y tuvo un efecto catalítico en el crecimiento del campo de la biología química, donde pequeñas moléculas se utilizan como sondas de biología.
Función
mTOR integra la información procedente de vías ascendentes , incluida la insulina , factores de crecimiento (como IGF-1 e IGF-2 ) y aminoácidos . mTOR también detecta los niveles de nutrientes, oxígeno y energía celular. La vía mTOR es un regulador central del metabolismo y fisiología de los mamíferos, con papeles importantes en la función de tejidos como el hígado, el músculo, el tejido adiposo blanco y marrón y el cerebro, y está desregulado en enfermedades humanas, como diabetes , obesidad , depresión. y ciertos cánceres . La rapamicina inhibe la mTOR al asociarse con su receptor intracelular FKBP12 . El complejo FKBP12 - rapamicina se une directamente al dominio FKBP12-Rapamycin Binding (FRB) de mTOR, inhibiendo su actividad.
Complejos
mTOR es la subunidad catalítica de dos complejos estructuralmente distintos: mTORC1 y mTORC2. Los dos complejos se localizan en diferentes compartimentos subcelulares, lo que afecta su activación y función. Tras la activación por Rheb, mTORC1 se localiza en el complejo Ragulator-Rag en la superficie del lisosoma donde luego se activa en presencia de suficientes aminoácidos.
mTORC1
mTOR Complex 1 (mTORC1) está compuesto de mTOR, proteína asociada a la regulación de mTOR ( Raptor ), letal para mamíferos con la proteína SEC13 8 ( mLST8 ) y los componentes secundarios PRAS40 y DEPTOR . Este complejo funciona como sensor de nutrientes / energía / redox y controla la síntesis de proteínas. La actividad de mTORC1 está regulada por rapamicina , insulina, factores de crecimiento, ácido fosfatídico , ciertos aminoácidos y sus derivados (p. Ej., L -leucina y ácido β-hidroxi β-metilbutírico ), estímulos mecánicos y estrés oxidativo .
mTORC2
El complejo mTOR 2 (mTORC2) está compuesto de MTOR, compañero de MTOR insensible a la rapamicina ( RICTOR ), MLST8 y proteína de interacción de proteína quinasa activada por estrés de mamíferos 1 ( mSIN1 ). Se ha demostrado que mTORC2 funciona como un importante regulador del citoesqueleto de actina mediante la estimulación de las fibras de estrés de actina F , paxilina , RhoA , Rac1 , Cdc42 y proteína cinasa C α ( PKCα ). mTORC2 también fosforila la proteína quinasa de serina / treonina Akt / PKB en el residuo de serina Ser473, lo que afecta el metabolismo y la supervivencia. La fosforilación del residuo de serina de Akt Ser473 por mTORC2 estimula la fosforilación de Akt en el residuo de treonina Thr308 por PDK1 y conduce a la activación completa de Akt. Además, mTORC2 exhibe actividad tirosina proteína quinasa y fosforila el receptor del factor de crecimiento similar a la insulina 1 (IGF-1R) y el receptor de insulina (InsR) en los residuos de tirosina Tyr1131 / 1136 y Tyr1146 / 1151, respectivamente, lo que lleva a la activación completa de IGF. -IR e InsR.
Inhibición por rapamicina
La rapamicina inhibe mTORC1, y esto parece proporcionar la mayoría de los efectos beneficiosos del fármaco (incluida la extensión de la vida útil en estudios con animales). La rapamicina tiene un efecto más complejo sobre mTORC2, inhibiéndolo solo en ciertos tipos de células bajo exposición prolongada. La interrupción de mTORC2 produce síntomas similares a los de los diabéticos de disminución de la tolerancia a la glucosa e insensibilidad a la insulina.
Experimentos de deleción de genes
La vía de señalización de mTORC2 está menos definida que la vía de señalización de mTORC1. Las funciones de los componentes de los complejos mTORC se han estudiado utilizando knockdowns y knockouts y se encontró que producen los siguientes fenotipos:
- NIP7 : Knockdown redujo la actividad de mTORC2 que está indicada por la disminución de la fosforilación de los sustratos de mTORC2.
- RICTOR : La sobreexpresión conduce a metástasis y la caída inhibe la fosforilación de PKC inducida por el factor de crecimiento. La deleción constitutiva de Rictor en ratones conduce a la letalidad embrionaria, mientras que la deleción específica de tejido conduce a una variedad de fenotipos; un fenotipo común de la deleción de Rictor en el hígado, el tejido adiposo blanco y las células beta pancreáticas es la intolerancia sistémica a la glucosa y la resistencia a la insulina en uno o más tejidos. La disminución de la expresión de Rictor en ratones reduce la esperanza de vida de los machos, pero no de las hembras.
- mTOR: La inhibición de mTORC1 y mTORC2 por PP242 [2- (4-Amino-1-isopropil-1H-pirazolo [3,4-d] pirimidin-3-il) -1H-indol-5-ol] conduce a autofagia o apoptosis ; la inhibición de mTORC2 solo por PP242 previene la fosforilación del sitio Ser-473 en AKT y detiene las células en la fase G1 del ciclo celular . La reducción genética de la expresión de mTOR en ratones aumenta significativamente la esperanza de vida.
- PDK1 : Knockout es letal; El alelo hipomórfico da como resultado un volumen de órganos y un tamaño de organismo más pequeños, pero una activación de AKT normal.
- AKT : los ratones knockout experimentan apoptosis espontánea ( AKT1 ), diabetes grave ( AKT2 ), cerebros pequeños ( AKT3 ) y deficiencia de crecimiento (AKT1 / AKT2). Los ratones heterocigotos para AKT1 tienen una mayor vida útil.
- TOR1, el ortólogo de S. cerevisiae de mTORC1, es un regulador del metabolismo del carbono y del nitrógeno; Las cepas TOR1 KO regulan la respuesta al nitrógeno y la disponibilidad de carbono, lo que indica que es un transductor nutricional clave en la levadura.
Significación clínica
Envejecimiento
Disminución ha encontrado actividad TOR para aumentar la duración de la vida en S. cerevisiae , C. elegans , y D. melanogaster . Se ha confirmado que el inhibidor de mTOR, rapamicina, aumenta la esperanza de vida en ratones.
Se plantea la hipótesis de que algunos regímenes dietéticos, como la restricción calórica y la restricción de metionina , prolongan la vida útil al disminuir la actividad de mTOR. Algunos estudios han sugerido que la señalización de mTOR puede aumentar durante el envejecimiento, al menos en tejidos específicos como el tejido adiposo, y la rapamicina puede actuar en parte bloqueando este aumento. Una teoría alternativa es que la señalización de mTOR es un ejemplo de pleiotropía antagónica , y aunque la señalización de mTOR alta es buena durante la vida temprana, se mantiene a un nivel inapropiadamente alto en la vejez. La restricción de calorías y la restricción de metionina pueden actuar en parte limitando los niveles de aminoácidos esenciales, incluyendo leucina y metionina, que son potentes activadores de mTOR. Se ha demostrado que la administración de leucina en el cerebro de la rata disminuye la ingesta de alimentos y el peso corporal mediante la activación de la vía mTOR en el hipotálamo.
De acuerdo con la teoría del envejecimiento de los radicales libres , las especies reactivas de oxígeno causan daño a las proteínas mitocondriales y disminuyen la producción de ATP. Posteriormente, a través de AMPK sensible a ATP , se inhibe la vía de mTOR y se regula a la baja la síntesis de proteínas que consumen ATP, ya que mTORC1 inicia una cascada de fosforilación que activa el ribosoma . Por tanto, se mejora la proporción de proteínas dañadas. Además, la alteración de mTORC1 inhibe directamente la respiración mitocondrial . Estas reacciones positivas sobre el proceso de envejecimiento se contrarrestan mediante mecanismos de protección: la disminución de la actividad de mTOR (entre otros factores) regula al alza la eliminación de componentes celulares disfuncionales a través de la autofagia .
mTOR es un iniciador clave del fenotipo secretor asociado a la senescencia (SASP). La interleucina 1 alfa (IL1A) se encuentra en la superficie de las células senescentes donde contribuye a la producción de factores SASP debido a un ciclo de retroalimentación positiva con NF-κB. La traducción de ARNm para IL1A depende en gran medida de la actividad de mTOR. La actividad de mTOR aumenta los niveles de IL1A, mediada por MAPKAPK2 . La inhibición de mTOR de ZFP36L1 evita que esta proteína degrade las transcripciones de numerosos componentes de los factores SASP.
Cáncer
La sobreactivación de la señalización de mTOR contribuye significativamente al inicio y desarrollo de tumores y se descubrió que la actividad de mTOR está desregulada en muchos tipos de cáncer, incluidos los carcinomas de mama, próstata, pulmón, melanoma, vejiga, cerebro y riñón. Las razones de la activación constitutiva son varias. Entre las más comunes se encuentran las mutaciones en el gen PTEN supresor de tumores. La PTEN fosfatasa afecta negativamente la señalización de mTOR al interferir con el efecto de PI3K , un efector corriente arriba de mTOR. Además, la actividad de mTOR está desregulada en muchos cánceres como resultado del aumento de la actividad de PI3K o Akt . De manera similar, la sobreexpresión de los efectores de mTOR descendentes 4E-BP1 , S6K y eIF4E conduce a un mal pronóstico del cáncer. Además, las mutaciones en las proteínas TSC que inhiben la actividad de mTOR pueden conducir a una afección denominada complejo de esclerosis tuberosa , que se manifiesta como lesiones benignas y aumenta el riesgo de carcinoma de células renales .
Se demostró que el aumento de la actividad de mTOR impulsa la progresión del ciclo celular y aumenta la proliferación celular principalmente gracias a su efecto sobre la síntesis de proteínas. Además, la mTOR activa apoya el crecimiento tumoral también indirectamente al inhibir la autofagia . La mTOR activada constitutivamente funciona en el suministro de oxígeno y nutrientes a las células del carcinoma aumentando la traducción de HIF1A y apoyando la angiogénesis . mTOR también ayuda en otra adaptación metabólica de las células cancerosas para apoyar su mayor tasa de crecimiento: la activación del metabolismo glucolítico . Akt2 , un sustrato de mTOR, específicamente de mTORC2 , regula al alza la expresión de la enzima glucolítica PKM2 contribuyendo así al efecto Warburg .
Trastornos del sistema nervioso central / función cerebral
Autismo
mTOR está implicado en el fallo de un mecanismo de "poda" de las sinapsis excitadoras en los trastornos del espectro autista.
Enfermedad de Alzheimer
La señalización de mTOR se cruza con la patología de la enfermedad de Alzheimer (EA) en varios aspectos, lo que sugiere su papel potencial como contribuyente a la progresión de la enfermedad. En general, los hallazgos demuestran hiperactividad de señalización de mTOR en cerebros con EA. Por ejemplo, los estudios post mortem del cerebro humano con EA revelan una desregulación en PTEN, Akt, S6K y mTOR. La señalización de mTOR parece estar estrechamente relacionada con la presencia de proteínas solubles beta amiloide (Aβ) y tau, que se agregan y forman dos características distintivas de la enfermedad, las placas Aβ y los ovillos neurofibrilares, respectivamente. Los estudios in vitro han demostrado que Aβ es un activador de la vía PI3K / AKT , que a su vez activa mTOR. Además, la aplicación de Aβ a las células N2K aumenta la expresión de p70S6K, un objetivo aguas abajo de mTOR que se sabe que tiene una mayor expresión en las neuronas que eventualmente desarrollan ovillos neurofibrilares. Las células de ovario de hámster chino transfectadas con la mutación familiar AD 7PA2 también exhiben una mayor actividad de mTOR en comparación con los controles, y la hiperactividad se bloquea usando un inhibidor de gamma-secretasa. Estos estudios in vitro sugieren que el aumento de las concentraciones de Aβ aumenta la señalización de mTOR; sin embargo, se cree que concentraciones de Aβ citotóxicas significativamente grandes disminuyen la señalización de mTOR.
De acuerdo con los datos observados in vitro, se ha demostrado que la actividad de mTOR y la p70S6K activada aumentan significativamente en la corteza y el hipocampo de modelos animales de EA en comparación con los controles. La eliminación farmacológica o genética del Aβ en modelos animales de EA elimina la interrupción de la actividad normal de mTOR, lo que apunta a la participación directa de Aβ en la señalización de mTOR. Además, al inyectar oligómeros Aβ en el hipocampo de ratones normales, se observa hiperactividad de mTOR. Las alteraciones cognitivas características de la EA parecen estar mediadas por la fosforilación de PRAS-40, que se desprende y permite la hiperactividad de mTOR cuando se fosforila; la inhibición de la fosforilación de PRAS-40 previene la hiperactividad de mTOR inducida por Aβ. Dados estos hallazgos, la vía de señalización de mTOR parece ser un mecanismo de toxicidad inducida por Aβ en la EA.
La hiperfosforilación de las proteínas tau en ovillos neurofibrilares es una característica de la EA. Se ha demostrado que la activación de p70S6K promueve la formación de enredos, así como la hiperactividad de mTOR a través del aumento de la fosforilación y la reducción de la desfosforilación. También se ha propuesto que mTOR contribuye a la patología de tau al aumentar la traducción de tau y otras proteínas.
La plasticidad sináptica es un factor clave para el aprendizaje y la memoria, dos procesos que se ven gravemente afectados en los pacientes con EA. Se ha demostrado que el control traslacional, o el mantenimiento de la homeostasis de las proteínas, es esencial para la plasticidad neuronal y está regulado por mTOR. Tanto la sobreproducción como la subproducción de proteínas a través de la actividad de mTOR parecen contribuir al deterioro del aprendizaje y la memoria. Además, dado que los déficits resultantes de la hiperactividad de mTOR pueden aliviarse mediante el tratamiento con rapamicina, es posible que mTOR desempeñe un papel importante al afectar el funcionamiento cognitivo a través de la plasticidad sináptica. Más evidencia de la actividad de mTOR en la neurodegeneración proviene de hallazgos recientes que demuestran que eIF2α-P, un objetivo corriente arriba de la vía mTOR, media la muerte celular en enfermedades priónicas a través de la inhibición de la traducción sostenida.
Algunas pruebas apuntan al papel de mTOR en la reducción del aclaramiento de Aβ también. mTOR es un regulador negativo de la autofagia; por lo tanto, la hiperactividad en la señalización de mTOR debería reducir el aclaramiento de Aβ en el cerebro con EA. Las alteraciones en la autofagia pueden ser una fuente potencial de patogénesis en enfermedades de plegamiento incorrecto de proteínas, incluida la EA. Los estudios que utilizan modelos de ratón de la enfermedad de Huntington demuestran que el tratamiento con rapamicina facilita la eliminación de los agregados de huntingtina. Quizás el mismo tratamiento también pueda ser útil para limpiar los depósitos de Aβ.
Síntesis de proteínas y crecimiento celular.
La activación de mTORC1 es necesaria para la síntesis de proteínas del músculo miofibrilar y la hipertrofia del músculo esquelético en humanos en respuesta tanto al ejercicio físico como a la ingestión de ciertos aminoácidos o derivados de aminoácidos. La inactivación persistente de la señalización de mTORC1 en el músculo esquelético facilita la pérdida de masa y fuerza muscular durante el desgaste muscular en la vejez, la caquexia por cáncer y la atrofia muscular por inactividad física . La activación de mTORC2 parece mediar en el crecimiento de neuritas en células neuro2a diferenciadas de ratón . La activación intermitente de mTOR en neuronas prefrontales por β-hidroxi β-metilbutirato inhibe el deterioro cognitivo relacionado con la edad asociado con la poda dendrítica en animales, que es un fenómeno también observado en humanos.
• PA: ácido fosfatídico
• mTOR: objetivo mecanicista de la rapamicina
• AMP: monofosfato de adenosina
• ATP: trifosfato de adenosina
• AMPK: proteína quinasa activada por AMP
• PGC ‐ 1α: coactivador-1α del receptor gamma activado por el proliferador de peroxisomas
• S6K1: quinasa p70S6
• 4EBP1: factor de inicio de la traducción eucariota 4E-proteína de unión 1
• eIF4E: factor de inicio de la traducción eucariota 4E
• RPS6: proteína ribosómica S6
• eEF2: factor de elongación eucariota 2
• RE: ejercicio de resistencia ; EE: ejercicio de resistencia
• Myo: miofibrilar ; Mito: mitocondrial
• AA: aminoácidos
• HMB: ácido β-hidroxi β-metilbutírico
• ↑ representa activación
• Τ representa inhibición
El daño lisosómico inhibe mTOR e induce autofagia
El mTOR C1 activo se coloca en lisosomas . mTOR se inhibe cuando la membrana lisosomal es dañada por diversos agentes exógenos o endógenos, como bacterias invasoras , sustancias químicas que penetran en la membrana que producen productos osmóticamente activos (este tipo de lesión se puede modelar utilizando precursores dipéptidos penetrantes de la membrana que se polimerizan en lisosomas), proteína amiloide agregados (ver la sección anterior sobre la enfermedad de Alzheimer ) e inclusiones citoplasmáticas orgánicas o inorgánicas que incluyen cristales de urato y sílice cristalina . El proceso de inactivación de mTOR después de lisosomal / endomembrana está mediado por el complejo proteico denominado GALTOR. En el corazón de GALTOR se encuentra la galectina-8 , un miembro de la superfamilia de lectinas citosólicas de unión a β-galactósidos denominadas galectinas , que reconoce el daño de la membrana lisosómica al unirse a los glicanos expuestos en el lado lumenal de la endomembrana delimitante. Después de daño de la membrana, la galectina-8 , que normalmente se asocia con mTOR en condiciones homeostáticas, no interactúa más largos con mTOR pero ahora en lugar se une a SLC38A9 , RRAGA / RRAGB , y LAMTOR1 , inhibiendo Ragulator (LAMTOR1-5 complejo) 's de intercambio de nucleótidos guanina función -
TOR es un regulador negativo de la autofagia en general, mejor estudiado durante la respuesta a la inanición, que es una respuesta metabólica. Sin embargo, durante el daño lisosómico, la inhibición de mTOR activa la respuesta de autofagia en su función de control de calidad, lo que lleva al proceso denominado lisofagia que elimina los lisosomas dañados. En esta etapa, otra galectina , la galectina-3 , interactúa con TRIM16 para guiar la autofagia selectiva de los lisosomas dañados. TRIM16 reúne ULK1 y componentes principales (Beclin 1 y ATG16L1 ) de otros complejos ( Beclin 1 - VPS34 - ATG14 y ATG16L1 - ATG5 - ATG12 ) iniciando la autofagia , muchos de ellos bajo control negativo de mTOR directamente como el complejo ULK1-ATG13, o indirectamente, como componentes de la clase III PI3K (Beclin 1, ATG14 y VPS34) ya que dependen de la activación de las fosforilaciones por ULK1 cuando no es inhibida por mTOR. Estos componentes que impulsan la autofagia se vinculan física y funcionalmente entre sí integrando todos los procesos necesarios para la formación autofagosomal: (i) el complejo ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 se asocia con la maquinaria de conjugación LC3B / GABARAP a través de interacciones directas entre FIP200 / RB1CC1 y ATG16L1 , (ii) ULK1 - ATG13 - FIP200 / RB1CC1 asociados complejo con el Beclin 1 - Vps34 - ATG14 a través de interacciones directas entre ATG13 's dominio HORMA y ATG14 , (iii) ATG16L1 interactúa con WIPI2 , que se une a PI3P , el producto enzimático de la clase III PI3K Beclin 1 - VPS34 - ATG14 . Por lo tanto, la inactivación de mTOR, iniciada a través de GALTOR tras el daño lisosómico, más una activación simultánea a través de galectina-9 (que también reconoce la ruptura de la membrana lisosomal) de AMPK que fosforila y activa directamente componentes clave ( ULK1 , Beclin 1 ) de los sistemas de autofagia enumerados anteriormente y inactiva aún más mTORC1, permite una fuerte inducción de autofagia y eliminación autofágica de lisosomas dañados.
Además, varios tipos de eventos de ubiquitinación son paralelos y complementan los procesos impulsados por galectina: la ubiquitinación de TRIM16-ULK1-Beclin-1 estabiliza estos complejos para promover la activación de la autofagia como se describió anteriormente. ATG16L1 tiene una afinidad de unión intrínseca por la ubiquitina ); mientras que la ubiquitinación por una ubiquitina ligasa dotada de FBXO27 específica de glicoproteína de varias proteínas de membrana lisosomal glicosiladas expuestas al daño, como LAMP1 , LAMP2 , GNS / N-acetilglucosamina-6-sulfatasa , TSPAN6 / tetraspanina-6 , PSAP / prosaposina / y TM La proteína transmembrana 192 puede contribuir a la ejecución de la lisofagia a través de receptores autofágicos como p62 / SQSTM1 , que se recluta durante la lisofagia, u otras funciones por determinar.
Esclerodermia
La esclerodermia , también conocida como esclerosis sistémica , es una enfermedad autoinmune sistémica crónica caracterizada por el endurecimiento ( esclero ) de la piel ( dermis ) que afecta los órganos internos en sus formas más graves. mTOR juega un papel en las enfermedades fibróticas y la autoinmunidad, y el bloqueo de la vía mTORC está bajo investigación como tratamiento para la esclerodermia.
Inhibidores de mTOR como terapias
Trasplante
Los inhibidores de mTOR, por ejemplo, la rapamicina , ya se utilizan para prevenir el rechazo de trasplantes .
Enfermedad por almacenamiento de glucógeno
Algunos artículos informaron que la rapamicina puede inhibir mTORC1 de modo que la fosforilación de GS (glucógeno sintasa) puede aumentar en el músculo esquelético. Este descubrimiento representa un nuevo enfoque terapéutico potencial para la enfermedad por almacenamiento de glucógeno que implica la acumulación de glucógeno en el músculo.
Anticancerígeno
Hay dos inhibidores primarios de mTOR que se utilizan en el tratamiento de cánceres humanos, temsirolimus y everolimus . Los inhibidores de mTOR se han utilizado en el tratamiento de una variedad de neoplasias malignas, incluido el carcinoma de células renales (temsirolimus) y el cáncer de páncreas , el cáncer de mama y el carcinoma de células renales (everolimus). El mecanismo completo de estos agentes no es clara, pero se cree que la función por alterar tumor angiogénesis y causando el deterioro de la transición G1 / S .
Anti-envejecimiento
Los inhibidores de mTOR pueden ser útiles para tratar / prevenir varias afecciones asociadas con la edad, incluidas enfermedades neurodegenerativas como la enfermedad de Alzheimer y la enfermedad de Parkinson . Después de un tratamiento a corto plazo con los inhibidores de mTOR dactolisib y everolimus , en pacientes de edad avanzada (65 años o más), los sujetos tratados tuvieron un número reducido de infecciones en el transcurso de un año.
Se ha informado que varios compuestos naturales, incluido el galato de epigalocatequina (EGCG), cafeína , curcumina , berberina , quercetina , resveratrol y pterostilbeno , inhiben la mTOR cuando se aplican a células aisladas en cultivo. Hasta el momento, no existe evidencia de alta calidad de que estas sustancias inhiban la señalización de mTOR o prolonguen la vida útil cuando las personas las ingieran como suplementos dietéticos , a pesar de los resultados alentadores en animales como moscas de la fruta y ratones. Se están realizando varios ensayos.
Interacciones
Se ha demostrado que el objetivo mecanicista de la rapamicina interactúa con:
Referencias
Otras lecturas
- Saxton RA, Sabatini DM (marzo de 2017). "Señalización de mTOR en crecimiento, metabolismo y enfermedad" . Celular . 168 (6): 960–976. doi : 10.1016 / j.cell.2017.02.004 . PMC 5394987 . PMID 28283069 .
enlaces externos
- proteína mTOR + en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- "Vía de señalización mTOR en la base de datos de interacción de vías" . Instituto Nacional del Cáncer. Archivado desde el original el 18 de marzo de 2013 . Consultado el 18 de octubre de 2015 .
- Resumen de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : P42345 (Serina / treonina-proteína quinasa mTOR) en el PDBe-KB .
