Cetogénesis - Ketogenesis

Vía de cetogénesis. Los tres cuerpos cetónicos (acetoacetato, acetona y beta-hidroxi-butirato) están marcados dentro de recuadros naranjas.

La cetogénesis es el proceso bioquímico mediante el cual los organismos producen cuerpos cetónicos al descomponer los ácidos grasos y los aminoácidos cetogénicos . El proceso suministra energía a ciertos órganos, particularmente el cerebro , el corazón y el músculo esquelético , en escenarios específicos que incluyen ayuno , restricción calórica , sueño u otros. (En enfermedades metabólicas raras, la gluconeogénesis insuficiente puede causar cetogénesis e hipoglucemia excesivas , lo que puede conducir a una afección potencialmente mortal conocida como cetoacidosis no diabética ).

Los cuerpos cetónicos no se producen obligatoriamente a partir de ácidos grasos; más bien, una cantidad significativa de ellos se sintetiza solo en una situación de insuficiencia de carbohidratos y proteínas, donde solo los ácidos grasos están fácilmente disponibles como combustible para su producción.

Producción

Los cuerpos cetónicos se producen principalmente en las mitocondrias de las células del hígado y la síntesis puede ocurrir en respuesta a la falta de disponibilidad de glucosa en sangre, como durante el ayuno . Otras células, por ejemplo, los astrocitos humanos , son capaces de llevar a cabo la cetogénesis, pero no son tan eficaces para hacerlo. La cetogénesis ocurre constantemente en un individuo sano. La cetogénesis en individuos sanos está finalmente bajo el control de la proteína reguladora maestra AMPK , que se activa durante momentos de estrés metabólico, como la insuficiencia de carbohidratos. La activación en el hígado inhibe la lipogénesis, promueve la oxidación de ácidos grasos, desactiva la acetil-CoA carboxilasa, activa la malonil-CoA descarboxilasa y, en consecuencia, induce la cetogénesis. El etanol es un potente inhibidor de la AMPK y, por lo tanto, puede causar alteraciones significativas en el estado metabólico del hígado, incluida la detención de la cetogénesis, incluso en el contexto de hipoglucemia.

La cetogénesis tiene lugar en el contexto de niveles bajos de glucosa en la sangre, después del agotamiento de otras reservas de carbohidratos celulares, como el glucógeno . También puede tener lugar cuando no hay suficiente insulina (por ejemplo, en la diabetes tipo 1 (y menos comúnmente en la diabetes tipo 2) ), particularmente durante períodos de "estrés cetogénico", como una enfermedad intercurrente.

A continuación, se inicia la producción de cuerpos cetónicos para disponer de energía que se almacena en forma de ácidos grasos . Los ácidos grasos se descomponen enzimáticamente en la β-oxidación para formar acetil-CoA . En condiciones normales, la acetil-CoA se oxida más por el ciclo del ácido cítrico ( ciclo TCA / Krebs) y luego por la cadena de transporte de electrones mitocondrial para liberar energía. Sin embargo, si las cantidades de acetil-CoA generadas en la β-oxidación de ácidos grasos desafían la capacidad de procesamiento del ciclo del TCA; es decir, si la actividad en el ciclo del TCA es baja debido a cantidades bajas de intermedios como el oxaloacetato , entonces se usa acetil-CoA en la biosíntesis de cuerpos cetónicos a través de acetoacetil-CoA y β-hidroxi-β-metilglutaril-CoA ( HMG-CoA ). Además, dado que solo hay una cantidad limitada de coenzima A en el hígado, la producción de cetogénesis permite que se libere parte de la coenzima para continuar con la β-oxidación de ácidos grasos. El agotamiento de la glucosa y el oxaloacetato puede desencadenarse por el ayuno, el ejercicio vigoroso, las dietas ricas en grasas u otras afecciones médicas, todas las cuales aumentan la producción de cetonas. Los aminoácidos desaminados que son cetogénicos, como la leucina, también alimentan el ciclo del TCA, formando acetoacetato y ACoA y, por lo tanto, producen cetonas. Además de su papel en la síntesis de cuerpos cetónicos, la HMG-CoA también es un intermediario en la síntesis de colesterol , pero los pasos están compartimentados. La cetogénesis ocurre en las mitocondrias, mientras que la síntesis de colesterol ocurre en el citosol , por lo tanto, ambos procesos se regulan de forma independiente.

Cuerpos cetónicos

Los tres cuerpos cetónicos, cada uno sintetizado a partir de moléculas de acetil-CoA, son:

  • Acetoacetato , que el hígado puede convertir en β-hidroxibutirato o espontáneamente en acetona. La mayor parte del acetoacetato se reduce a beta-hidroxibutirato, que además sirve para transportar electrones reductores a los tejidos, especialmente al cerebro, donde se eliminan y se utilizan para el metabolismo.
  • Acetona , que se genera mediante la descarboxilación del acetoacetato, ya sea de forma espontánea o mediante la enzima acetoacetato descarboxilasa . Luego puede ser metabolizado adicionalmente por CYP2E1 en hidroxiacetona (acetol) y luego a través de propilenglicol a piruvato , lactato y acetato (utilizable para energía) y propionaldehído , o vía metilglioxal a piruvato y lactato .
  • El β-hidroxibutirato (técnicamente no es una cetona según la nomenclatura de la IUPAC ) se genera mediante la acción de la enzima D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa sobre el acetoacetato. Al entrar en los tejidos, la D-β-hidroxibutirato deshidrogenasa vuelve a convertir el beta-hidroxibutirato en acetoacetato junto con un protón y una molécula de NADH, el último de los cuales alimenta la cadena de transporte de electrones y otras reacciones redox. El β-hidroxibutirato es el más abundante de los cuerpos cetónicos, seguido del acetoacetato y finalmente la acetona.

El β-hidroxibutirato y el acetoacetato pueden atravesar las membranas con facilidad y, por lo tanto, son una fuente de energía para el cerebro, que no puede metabolizar directamente los ácidos grasos. El cerebro recibe entre el 60 y el 70% de la energía necesaria de los cuerpos cetónicos cuando los niveles de glucosa en sangre son bajos. Estos cuerpos son transportados al cerebro por los transportadores de monocarboxilato 1 y 2. Por lo tanto, los cuerpos cetónicos son una forma de mover energía desde el hígado a otras células. El hígado no tiene la enzima crítica, la succinil CoA transferasa, para procesar los cuerpos cetónicos y, por lo tanto, no puede someterse a cetólisis. El resultado es que el hígado solo produce cuerpos cetónicos, pero no usa una cantidad significativa de ellos.

Regulación

La cetogénesis puede ocurrir o no, dependiendo de los niveles de carbohidratos disponibles en la célula o el cuerpo. Esto está estrechamente relacionado con los caminos de la acetil-CoA:

  • Cuando el cuerpo tiene abundantes carbohidratos disponibles como fuente de energía, la glucosa se oxida completamente a CO 2 ; acetil-CoA se forma como un intermedio en este proceso, primero ingresando al ciclo del ácido cítrico seguido de la conversión completa de su energía química en ATP en la fosforilación oxidativa .
  • Cuando el cuerpo tiene un exceso de carbohidratos disponibles, parte de la glucosa se metaboliza por completo y parte de ella se almacena en forma de glucógeno o, en caso de exceso de citrato, como ácidos grasos (ver lipogénesis ). La coenzima A se recicla en este paso.
  • Cuando el cuerpo no tiene carbohidratos libres disponibles, la grasa debe descomponerse en acetil-CoA para obtener energía. En estas condiciones, la acetil-CoA no se puede metabolizar a través del ciclo del ácido cítrico porque los intermedios del ciclo del ácido cítrico (principalmente oxalacetato ) se han agotado para alimentar la vía de gluconeogénesis . La acumulación resultante de acetil-CoA activa la cetogénesis.

La insulina y el glucagón son hormonas reguladoras clave de la cetogénesis, siendo la insulina el regulador principal. Ambas hormonas regulan la lipasa sensible a hormonas y la acetil-CoA carboxilasa . La lipasa sensible a hormonas produce diglicéridos a partir de triglicéridos, liberando una molécula de ácido graso para su oxidación. La acetil-CoA carboxilasa cataliza la producción de malonil-CoA a partir de acetil-CoA. La malonil-CoA reduce la actividad de la carnitina palmitoiltransferasa I , una enzima que lleva los ácidos grasos a las mitocondrias para la β-oxidación . La insulina inhibe la lipasa sensible a hormonas y activa la acetil-CoA carboxilasa, lo que reduce la cantidad de materias primas para la oxidación de ácidos grasos e inhibe su capacidad para ingresar a las mitocondrias. El glucagón activa la lipasa sensible a hormonas e inhibe la acetil-CoA carboxilasa, estimulando así la producción de cuerpos cetónicos y facilitando el paso a las mitocondrias para la β-oxidación. La insulina también inhibe la HMG-CoA liasa , inhibiendo aún más la producción de cuerpos cetónicos. De manera similar, el cortisol , las catecolaminas , la epinefrina , la norepinefrina y las hormonas tiroideas pueden aumentar la cantidad de cuerpos cetónicos producidos, activando la lipólisis (la movilización de ácidos grasos fuera del tejido graso ) y aumentando así la concentración de ácidos grasos disponibles para la oxidación β. A diferencia del glucagón, las catecolaminas son capaces de inducir lipólisis incluso en presencia de insulina para su uso por los tejidos periféricos durante el estrés agudo.

El receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas (PPARα) también tiene la capacidad de regular la cetogénesis, ya que tiene cierto control sobre varios genes involucrados en la cetogénesis. Por ejemplo, el transportador de monocarboxilato 1 , que participa en el transporte de cuerpos cetónicos a través de las membranas (incluida la barrera hematoencefálica ), está regulado por PPARα, lo que afecta el transporte de cuerpos cetónicos al cerebro. La carnitina palmitoiltransferasa también está regulada por PPARα, que puede afectar el transporte de ácidos grasos hacia las mitocondrias.

Patología

Tanto el acetoacetato como el beta-hidroxibutirato son ácidos y, si los niveles de estos cuerpos cetónicos son demasiado altos, el pH de la sangre desciende, lo que resulta en cetoacidosis . Se sabe que la cetoacidosis ocurre en la diabetes tipo I no tratada (ver cetoacidosis diabética ) y en alcohólicos después de un atracón prolongado sin ingesta suficiente de carbohidratos (ver cetoacidosis alcohólica ).

La cetogénesis puede ser ineficaz en personas con defectos de oxidación beta.

Las personas con diabetes mellitus pueden experimentar una sobreproducción de cuerpos cetónicos debido a la falta de insulina. Sin insulina para ayudar a extraer la glucosa de la sangre, los niveles de malonil-CoA en los tejidos se reducen y es más fácil que los ácidos grasos se transporten a las mitocondrias, lo que provoca la acumulación de un exceso de acetil-CoA. La acumulación de acetil-CoA a su vez produce un exceso de cuerpos cetónicos a través de la cetogénesis. El resultado es una tasa de producción de cetonas más alta que la tasa de eliminación de cetonas y una disminución del pH sanguíneo.

Los cuerpos cetónicos y la cetogénesis también tienen algunos beneficios para la salud. Se ha sugerido que se puede usar una dieta cetogénica baja en carbohidratos y alta en grasas para ayudar a tratar la epilepsia en los niños. Además, los cuerpos cetónicos pueden ser antiinflamatorios. Algunos tipos de células cancerosas no pueden usar cuerpos cetónicos, ya que no tienen las enzimas necesarias para participar en la cetólisis. Se ha propuesto que participar activamente en comportamientos que promuevan la cetogénesis podría ayudar a controlar los efectos de algunos cánceres.

Ver también

Referencias

enlaces externos