KCNE2 - KCNE2
El miembro 2 de la subfamilia E del canal dependiente de voltaje de potasio (KCNE2), también conocido como péptido 1 relacionado con MinK (MiRP1), es una proteína que en los seres humanos está codificada por el gen KCNE2 en el cromosoma 21 . MiRP1 es una subunidad accesoria del canal de potasio dependiente de voltaje (subunidad beta) asociada con el síndrome de QT largo . Se expresa de forma ubicua en muchos tejidos y tipos de células. Debido a esto y a su capacidad para regular múltiples canales iónicos diferentes , KCNE2 ejerce una influencia considerable en varios tipos de células y tejidos. El KCNE2 humano es un miembro de la familia de cinco genes KCNE humanos. Las proteínas KCNE contienen una sola región que atraviesa la membrana, N-terminal extracelular e intracelular C-terminal . Las proteínas KCNE se han estudiado ampliamente por sus funciones en el corazón y en la predisposición genética a las arritmias cardíacas hereditarias . El gen KCNE2 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias . Más recientemente, también se han explorado las funciones de las proteínas KCNE en una variedad de tejidos no cardíacos.
Descubrimiento
Steve Goldstein (entonces en la Universidad de Yale) utilizó una estrategia de búsqueda BLAST, centrándose en tramos de secuencia de KCNE1 conocidos por ser importantes para la función, para identificar etiquetas de secuencia expresada (EST) relacionadas en la base de datos NCBI. Usando secuencias de estas tecnologías ecológicamente racionales, se clonaron KCNE2, 3 y 4.
Distribución de tejidos
La proteína KCNE2 se detecta más fácilmente en el epitelio del plexo coroideo , las células parietales gástricas y las células epiteliales tiroideas . KCNE2 también se expresa en cardiomiocitos auriculares y ventriculares, páncreas, glándula pituitaria y epitelio pulmonar. Los datos de hibridación in situ sugieren que el transcrito de KCNE2 también puede expresarse en diversas poblaciones neuronales.
Estructura
Gene
El gen KCNE2 reside en el cromosoma 21 en la banda 21q22.11 y contiene 2 exones . Dado que la KCNE2 humana se encuentra a ~ 79 kb de KCNE1 y en la dirección opuesta, se propone que la KCNE2 se origine a partir de un evento de duplicación de genes .
Proteína
Esta proteína pertenece a la familia de canales de potasio KCNE y es una de cinco subunidades auxiliares del canal de potasio regulado por voltaje (Kv) de dominio transmembrana único . KCNE2 se compone de tres dominios principales: el dominio N-terminal , el dominio transmembrana y el dominio C-terminal . El dominio N-terminal sobresale del lado extracelular de la membrana celular y, por tanto, es soluble en el medio acuoso. Mientras tanto, los dominios transmembrana y C-terminal son liposolubles para permitir que la proteína se incorpore a la membrana celular. El C-terminal se enfrenta al lado intracelular de la membrana y puede compartir un sitio de fosforilación de PKC putativo con otras proteínas KCNE.
Como otros KCNE, KCNE2 forma un complejo heteromérico con las subunidades α de Kv.
Función
Epitelio del plexo coroideo
La proteína KCNE2 se detecta más fácilmente en el epitelio del plexo coroideo , en el lado apical. KCNE2 forma complejos allí con la subunidad α del canal de potasio dependiente de voltaje , Kv1.3 . Además, KCNE2 forma complejos tripartitos de regulación recíproca en el epitelio del plexo coroideo con la subunidad α de KCNQ1 y el transportador de mioinositol dependiente de sodio, SMIT1 . Los ratones Kcne2 - / - exhiben una mayor susceptibilidad a las convulsiones, un tiempo de inmovilidad reducido en la prueba de suspensión de la cola y un contenido reducido de mioinositol en el líquido cefalorraquídeo , en comparación con los compañeros de camada de tipo salvaje. La megadosificación de myo -inositol revierte todos estos fenotipos, lo que sugiere un vínculo entre myo -inositol y la susceptibilidad a las convulsiones y alteraciones del comportamiento en ratones Kcne2 - / -.
Epitelio gástrico
KCNE2 también se expresa en gran medida en las células parietales del epitelio gástrico , también en el lado apical . En estas células, los canales KCNQ1 -KCNE2 K + , que son constitutivamente activos, proporcionan un conducto para devolver los iones K + a la luz del estómago. Los iones de K + entran en la célula parietal a través de la H + / K + -ATPasa gástrica , que los intercambia por protones a medida que acidifica el estómago. Mientras que los canales de KCNQ1 son inhibidos por un pH extracelular bajo, la actividad de los canales de KCNQ1-KCNE2 aumenta con los protones extracelulares, una característica ideal por su papel en las células parietales.
Epitelio tiroideo
KCNE2 forma canales de K + constitutivamente activos con KCNQ1 en la membrana basolateral de las células epiteliales tiroideas. Los ratones Kcne2 - / - exhiben hipotiroidismo , particularmente evidente durante la gestación o la lactancia . KCNQ1-KCNE2 es necesario para la captación óptima de yoduro en la tiroides por el simportador de yoduro de sodio basolateral (NIS). El yoduro es necesario para la biosíntesis de hormonas tiroideas .
Corazón
Se descubrió originalmente que KCNE2 regulaba la función del canal hERG . KCNE2 disminuye la corriente macroscópica y unitaria a través de hERG y acelera la desactivación de hERG. hERG genera IKr, la corriente repolarizante más prominente en los cardiomiocitos ventriculares humanos . hERG e IKr son altamente susceptibles al bloqueo por una variedad de agentes farmacológicos estructuralmente diversos. Esta propiedad significa que muchos fármacos o fármacos potenciales tienen la capacidad de alterar la repolarización ventricular humana, lo que conduce al síndrome de QT largo inducido por fármacos . KCNE2 también puede regular los canales de marcapasos activados por hiperpolarización, activados por nucleótidos cíclicos (HCN) en el corazón humano y en los corazones de otras especies, así como el canal de calcio activado por voltaje Cav1.2.
En ratones, mERG y KCNQ1, otra subunidad α de Kv regulada por KCNE2, no influyen ni se expresan en gran medida en los ventrículos adultos. Sin embargo, los ratones Kcne2 - / - exhiben una prolongación del QT al inicio del estudio a los 7 meses de edad, o antes si se les provoca con un agente que prolonga el QT como el sevoflurano . Esto se debe a que KCNE2 es una subunidad reguladora promiscua que forma complejos con Kv1.5 y con Kv4.2 en miocitos ventriculares de ratones adultos. KCNE2 aumenta las corrientes a través de los canales Kv4.2 y ralentiza su inactivación. Se requiere KCNE2 para que Kv1.5 se localice en los discos intercalados de miocitos ventriculares de ratón. La deleción de Kcne2 en ratones reduce las corrientes nativas generadas en los miocitos ventriculares por Kv4.2 y Kv1.5, a saber, I a e I Kslow , respectivamente.
Significación clínica
Epitelio gástrico
Los ratones Kcne2 - / - exhiben aclorhidria , hiperplasia gástrica y tráfico incorrecto de KCNQ1 a la membrana basal de las células parietales. El tráfico incorrecto se produce porque KCNE3 se regula al alza en las células parietales de los ratones Kcne2 - / - y secuestra KCNQ1, llevándolo a la membrana basolateral . Cuando tanto Kcne2 como Kcne3 se eliminan en la línea germinal en ratones, KCNQ1 se transmite a la membrana apical de las células parietales, pero el fenotipo gástrico es incluso peor que para los ratones Kcne2 - / -, enfatizando que KCNQ1 requiere el ensamblaje conjunto de KCNE2 para atributos funcionales distintos de la focalización en células parietales. Los ratones Kcne2 - / - también desarrollan gastritis quística profunda y neoplasia gástrica . La regulación a la baja de KCNE2 humano también se observa en sitios de gastritis quística profunda y adenocarcinoma gástrico .
Epitelio tiroideo
Los datos de la tomografía por emisión de positrones muestran que con KCNE2, la captación de 124I por la tiroides está alterada. La deleción de Kcne2 no altera la organificación del yoduro una vez que ha sido absorbido por NIS. Los cachorros criados por madres Kcne2 - / - se ven particularmente afectados porque reciben menos leche (el hipotiroidismo de las hembras afecta la eyección de leche), la leche que reciben es deficiente en T 4 y ellos mismos no pueden transportar adecuadamente el yoduro a la tiroides. Las crías Kcne2 - / - presentan retraso en el crecimiento, alopecia , cardiomegalia y fracción de eyección cardíaca reducida , todo lo cual se alivia con la suplementación con hormona tiroidea de las crías o madres. La sustitución de crías Kcne2 - / - con madres Kcne2 + / + también alivia estos fenotipos, destacando la influencia del genotipo materno en este caso.
Corazón
Como se observó para las mutaciones de hERG, las mutaciones de pérdida de función de KCNE2 están asociadas con el síndrome de QT largo heredado, y los canales de hERG-KCNE2 que llevan las mutaciones muestran una actividad reducida en comparación con los canales de tipo salvaje. Además, algunas mutaciones de KCNE2 y también polimorfismos más comunes están asociados con el síndrome de QT largo inducido por fármacos. En varios casos, las variantes específicas de la secuencia de KCNE2 aumentan la susceptibilidad a la inhibición del canal hERG-KCNE2 por el fármaco que precipitó la prolongación del QT en el paciente del que se aisló la variante del gen. El síndrome de QT largo predispone a arritmias cardíacas ventriculares potencialmente letales, incluidas las torsades de pointe , que pueden degenerar en fibrilación ventricular y muerte cardíaca súbita . Además, la variación del gen KCNE2 puede alterar la función del canal HCN1-KCNE2 y esto puede contribuir potencialmente a la arritmogénesis cardíaca. KCNE2 también se asocia con fibrilación auricular familiar, que puede implicar una corriente excesiva de KCNQ1-KCNE2 causada por mutaciones de ganancia de función de KCNE2.
Recientemente, se descubrió una batería de efectos extracardíacos en ratones Kcne2 - / - que pueden contribuir a la arritmogénesis cardíaca en ratones Kcne2 - / - y podrían contribuir potencialmente a las arritmias cardíacas humanas si se observan efectos similares en poblaciones humanas. La deleción de Kcne2 en ratones causa anemia, intolerancia a la glucosa, dislipidemia, hiperpotasemia y angiotensina II sérica elevada. Algunos o todos ellos podrían contribuir a la predisposición a la muerte cardíaca súbita en ratones Kcne2 - / - en el contexto de isquemia miocárdica y arritmogénesis posisquémica.
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen KCNE2 , identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas . El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22).
Ver también
Notas
Referencias
Otras lecturas
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enlaces externos
- Entrada de GeneReviews / NIH / NCBI / UW sobre el síndrome de Romano-Ward
- KCNE2 + proteína, + humano en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
- Ubicación del gen humano KCNE2 en UCSC Genome Browser .
- Detalles del gen humano KCNE2 en UCSC Genome Browser .
- Descripción general de toda la información estructural disponible en el PDB para UniProt : Q9Y6J6 (miembro 2 de la subfamilia E del canal controlado por voltaje de potasio) en el PDBe-KB .