Interleucina 10 - Interleukin 10
La interleucina 10 ( IL-10 ), también conocida como factor inhibidor de la síntesis de citocinas humanas ( CSIF ), es una citocina antiinflamatoria . En los seres humanos, la interleucina 10 está codificada por el gen IL10 . IL-10 envía señales a través de un complejo receptor que consta de dos proteínas del receptor 1 de IL-10 y dos del receptor 2 de IL-10. En consecuencia, el receptor funcional consta de cuatro moléculas receptoras de IL-10. La unión de IL-10 induce la señalización de STAT3 a través de la fosforilación de las colas citoplasmáticas del receptor 1 de IL-10 + receptor 2 de IL-10 por JAK1 y Tyk2 respectivamente.
Estructura de genes y proteínas
La proteína IL-10 es un homodímero ; cada una de sus subunidades tiene 178 aminoácidos de longitud.
La IL-10 se clasifica como una citocina de clase 2, un conjunto de citocinas que incluye IL-19, IL-20, IL-22, IL-24 (Mda-7), IL-26 e interferones de tipo I (IFN-alfa , -beta, -epsilon, -kappa, -omega), tipo II (IFN-gamma) y tipo III (IFN-lambda, también conocido como IL-28A, IL-28B e IL-29).
Expresión y síntesis
En los seres humanos, la IL-10 está codificada por el gen IL10 , que se encuentra en el cromosoma 1 y comprende 5 exones , y es producido principalmente por monocitos y, en menor medida, linfocitos , a saber, células T auxiliares de tipo II (T H 2 ), mastocitos , linfocitos T reguladores CD4 + CD25 + Foxp3 + y en cierto subconjunto de linfocitos T y linfocitos B activados . Los monocitos pueden producir IL-10 tras la activación de PD-1 en estas células. La regulación positiva de IL-10 también está mediada por GPCR , como los receptores beta-2 adrenérgicos y cannabinoides tipo 2 . La expresión de IL-10 es mínima en tejidos no estimulados y parece requerir activación por flora comensal o patógena. La expresión de IL-10 está estrechamente regulada a nivel transcripcional y postranscripcional. Se observa una extensa remodelación del locus de IL-10 en los monocitos tras la estimulación de las vías del receptor TLR o Fc . La inducción de IL-10 implica la señalización y activación transcripcional de ERK1 / 2, p38 y NF-κB mediante la unión del promotor de los factores de transcripción NF-κB y AP-1. IL-10 puede autorregular su expresión a través de un bucle de retroalimentación negativa que implica la estimulación autocrina del receptor de IL-10 y la inhibición de la vía de señalización de p38. Además, la expresión de IL-10 está ampliamente regulada a nivel postranscripcional, lo que puede implicar el control de la estabilidad del ARNm a través de elementos ricos en AU y por microARN como let-7 o miR-106.
Función
La IL-10 es una citocina con múltiples efectos pleiotrópicos en la inmunorregulación y la inflamación. Regula negativamente la expresión de citocinas Th1 , antígenos MHC de clase II y moléculas coestimuladoras en macrófagos . También mejora la supervivencia, la proliferación y la producción de anticuerpos de las células B. IL-10 puede bloquear la actividad de NF-κB y participa en la regulación de la vía de señalización JAK-STAT .
Descubierta en 1991, se informó inicialmente que la IL-10 suprime la secreción de citocinas, la presentación de antígenos y la activación de las células T CD4 +. Investigaciones posteriores han demostrado que IL-10 inhibe predominantemente la inducción mediada por lipopolisacáridos (LPS) y productos bacterianos de las citocinas proinflamatorias TNFα, IL-1β, IL-12 e IFNγ secreción de células de linaje mieloide activadas por el receptor Toll-Like (TLR) .
Efecto sobre los tumores
Con el tiempo, ha surgido una imagen más matizada de la función de IL-10, ya que se ha demostrado que el tratamiento de ratones portadores de tumores inhibe la metástasis tumoral. La investigación adicional realizada por múltiples laboratorios ha generado datos que respaldan aún más la capacidad inmunoestimuladora de IL-10 en un contexto inmunoncológico. La expresión de IL-10 a partir de líneas de células tumorales transfectadas en ratones transgénicos de IL-10 o la dosificación con IL-10 conduce al control del crecimiento del tumor primario y a la disminución de la carga metastásica. Más recientemente, se ha demostrado que la IL-10 murina recombinante PEGilada (PEG-rMuIL-10) induce inmunidad antitumoral dependiente de linfocitos T CD8 + y IFNγ. Más específicamente, se ha demostrado que la IL-10 humana recombinante PEGilada (PEG-rHuIL-10) mejora la secreción de células T CD8 + de las moléculas citotóxicas Granzima B y Perforina y potencia la secreción de IFNγ dependiente del receptor de células T.
Papel en la enfermedad
Un estudio en ratones ha demostrado que los mastocitos también producen IL-10 , lo que contrarresta el efecto inflamatorio que tienen estas células en el lugar de una reacción alérgica .
IL-10 es capaz de inhibir la síntesis de citocinas proinflamatorias como IFN-γ , IL-2 , IL-3 , TNFα y GM-CSF producidas por células como macrófagos y células T Th1. También muestra una potente capacidad para suprimir la capacidad de presentación de antígenos de las células presentadoras de antígenos; sin embargo, también estimula ciertas células T (Th2) y mastocitos y estimula la maduración de las células B y la producción de anticuerpos.
IL-10 controla la forma inducible de ciclooxigenasa, ciclooxigenasa-2 (COX-2). Se ha demostrado que la falta de IL-10 causa la activación de COX y la activación del receptor de tromboxano resultante para causar disfunciones endoteliales vasculares y cardíacas en ratones. Los ratones frágiles con inactivación de la interleucina 10 desarrollan disfunción cardíaca y vascular con el aumento de la edad.
La IL-10 está relacionada con las mioquinas , ya que el ejercicio provoca un aumento en los niveles circulantes de IL-1ra, IL-10 y sTNF-R, lo que sugiere que el ejercicio físico fomenta un entorno de citocinas antiinflamatorias.
Se han observado niveles más bajos de IL-10 en individuos diagnosticados con esclerosis múltiple en comparación con individuos sanos. Debido a una disminución en los niveles de IL-10, los niveles de TNFα no se regulan eficazmente ya que IL-10 regula la enzima convertidora de TNF-α. Como resultado, los niveles de TNFα aumentan y provocan inflamación. El propio TNFα induce la desmielinización del oliodendroglial a través del receptor 1 de TNF, mientras que la inflamación crónica se ha relacionado con la desmielinización de las neuronas.
En líneas celulares de melanoma , IL-10 modula la expresión superficial de ligandos NKG2D .
Además, la proteína de caja de Forkhead 3 ( Foxp3 ) como factor de transcripción es un marcador molecular esencial de las células T reguladoras ( Treg ). El polimorfismo de Foxp3 (rs3761548) podría estar involucrado en la progresión del cáncer como el cáncer gástrico al influir en la función de Tregs y la secreción de citocinas inmunomoduladoras como IL-10, IL-35 y TGF-β .
Ensayos o uso clínico
Los estudios de knockout en ratones sugirieron la función de esta citocina como un inmunorregulador esencial en el tracto intestinal. y, de hecho, los pacientes con enfermedad de Crohn reaccionan favorablemente al tratamiento con bacterias recombinantes productoras de interleucina-10, lo que demuestra la importancia de IL-10 para contrarrestar la respuesta inmunitaria hiperactiva en el cuerpo humano.
Debido a los datos, miles de pacientes que padecían una variedad de enfermedades autoinmunes fueron tratados con IL-10 humana recombinante (rHuIL-10) en ensayos clínicos. Contrariamente a las expectativas, el tratamiento con rHuIL-10 no tuvo un impacto significativo en la enfermedad en pacientes con enfermedad de Crohn. o artritis reumatoide. El tratamiento con rHuIL-10 mostró inicialmente datos clínicos prometedores en la psoriasis. pero no logró alcanzar significación clínica en un ensayo de fase II aleatorizado, doble ciego y controlado con placebo. La investigación adicional de los efectos de rHuIL-10 en humanos sugiere que en lugar de inhibir la inflamación, rHuIL-10 es capaz de ejercer efectos proinflamatorios.
Formas pegiladas
Además de estos datos, actualmente se está llevando a cabo un ensayo clínico de inmunoncología de fase I para evaluar la capacidad terapéutica de la IL-10 humana recombinante PEGilada (PEG-rHuIL-10, AM0010). De acuerdo con los datos de inmunoncología preclínicos, los investigadores informan de una eficacia antitumoral sustancial. Contrariamente a los efectos inmunosupresores notificados de IL-10 generados in vitro e in vivo , el tratamiento de pacientes con cáncer con PEG-rHuIL-10 provoca una inducción titulable de la dosis de las citocinas estimulantes inmunes IFNγ, IL-18, IL-7, GM-CSF e IL-4. Además, los pacientes tratados exhiben un aumento de las células T CD8 + periféricas que expresan marcadores de activación, como la muerte programada 1 (PD1) +, el gen de activación de linfocitos 3 (LAG3) + y el ligando Fas aumentado (FasL) y una disminución del TGFβ sérico. Estos hallazgos son consistentes con los informes de inmunoncología preclínicos publicados que utilizan PEG-rMuIL-10 y con hallazgos previos que tratan a seres humanos con rHuIL-10. Estos datos sugieren que mientras que la IL-10 puede ejercer efectos inmunosupresores en el contexto de células mieloides estimuladas por productos bacterianos, el tratamiento con rHuIL-10 / PEG-rHuIL-10 en seres humanos es predominantemente inmunoestimulador. A partir de 2018, AM0010 (también conocido como pegilodecakin ) se encuentra en ensayos clínicos de fase 3.
Interacciones
Se ha demostrado que la IL-10 interactúa con la subunidad alfa del receptor de interleucina 10 .
El complejo receptor de IL-10 también requiere que la cadena IL10R2 inicie la señalización. Esta combinación de ligando-receptor se encuentra en aves y ranas, y también es probable que exista en peces óseos.
Referencias
Otras lecturas
- Bortesi L, Rossato M, Schuster F, Raven N, Stadlmann J, Avesani L, Falorni A, Bazzoni F, Bock R, Schillberg S, Pezzotti M (marzo de 2009). "La interleucina-10 viral y murina se procesa correctamente y conserva su actividad biológica cuando se produce en el tabaco" . Biotecnología BMC . 9 (1): 22. doi : 10.1186 / 1472-6750-9-22 . PMC 2667500 . PMID 19298643 .
- Zhu H, Wang Z, Yu J, Yang X, He F, Liu Z, Che F, Chen X, Ren H, Hong M, Wang J (marzo de 2019). "Papel y mecanismos de las citocinas en la lesión cerebral secundaria tras hemorragia intracerebral". Prog. Neurobiol . 178 : 101610. doi : 10.1016 / j.pneurobio.2019.03.003 . PMID 30923023 . S2CID 85495400 .
- Moore KW, de Waal Malefyt R, Coffman RL, O'Garra A (2001). "Interleucina-10 y el receptor de interleucina-10". Revisión anual de inmunología . 19 (1): 683–765. doi : 10.1146 / annurev.immunol.19.1.683 . PMID 11244051 .
- Girndt M (2003). "Respuestas inmunes humorales en uremia y el papel de IL-10". Purificación de sangre . 20 (5): 485–8. doi : 10.1159 / 000063553 . PMID 12207099 . S2CID 46867122 .
- Beebe AM, Cua DJ, de Waal Malefyt R (2003). "El papel de la interleucina-10 en la enfermedad autoinmune: lupus eritematoso sistémico (LES) y esclerosis múltiple (EM)". Reseñas de citocinas y factores de crecimiento . 13 (4–5): 403–12. doi : 10.1016 / S1359-6101 (02) 00025-4 . PMID 12220553 .
- Mocellin S, Panelli MC, Wang E, Nagorsen D, Marincola FM (enero de 2003). "El doble papel de IL-10". Tendencias en inmunología . 24 (1): 36–43. doi : 10.1016 / S1471-4906 (02) 00009-1 . PMID 12495723 .
- Roncarolo MG, Battaglia M, Gregori S (junio de 2003). "El papel de la interleucina 10 en el control de la autoinmunidad". Revista de autoinmunidad . 20 (4): 269–72. doi : 10.1016 / S0896-8411 (03) 00047-7 . PMID 12791310 .
- Groux H, Cottrez F (junio de 2003). "El papel complejo de la interleucina-10 en la autoinmunidad". Revista de autoinmunidad . 20 (4): 281–5. doi : 10.1016 / S0896-8411 (03) 00044-1 . PMID 12791313 .
- Llorente L, Richaud-Patin Y (junio de 2003). "El papel de la interleucina-10 en el lupus eritematoso sistémico". Revista de autoinmunidad . 20 (4): 287–9. doi : 10.1016 / S0896-8411 (03) 00043-X . PMID 12791314 .
- Asadullah K, Sabat R, Friedrich M, Volk HD, Sterry W (junio de 2004). "Interleucina-10: una importante citocina inmunorreguladora con gran impacto en la psoriasis". Objetivos de fármacos actuales. Inflamación y alergia . 3 (2): 185–92. doi : 10.2174 / 1568010043343886 . PMID 15180472 .
- Stenvinkel P, Ketteler M, Johnson RJ, Lindholm B, Pecoits-Filho R, Riella M, Heimbürger O, Cederholm T, Girndt M (abril de 2005). "IL-10, IL-6 y TNF-alfa: factores centrales en la red de citocinas alterada de uremia - lo bueno, lo malo y lo feo" . Kidney International . 67 (4): 1216–33. doi : 10.1111 / j.1523-1755.2005.00200.x . PMID 15780075 .
- Chang CF, Wan J, Li Q, Renfroe SC, Heller NM, Wang J (julio de 2017). "Los macrófagos / microglia sesgada de activación alternativa promueven la resolución del hematoma en la hemorragia intracerebral experimental" . Neurobiol. Dis . 103 : 54–69. doi : 10.1016 / j.nbd.2017.03.016 . PMC 5540140 . PMID 28365213 .
- Copeland KF (diciembre de 2005). "Modulación de la transcripción del VIH-1 por citocinas y quimiocinas". Mini revisiones en química medicinal . 5 (12): 1093-101. doi : 10.2174 / 138955705774933383 . PMID 16375755 .
enlaces externos
-
Medios relacionados con interferones o interleucina-10 (IL-10) en Wikimedia Commons - Interleucina-10 en los encabezados de temas médicos (MeSH) de la Biblioteca Nacional de Medicina de EE. UU .
