Heredabilidad del autismo - Heritability of autism

La heredabilidad del autismo es la proporción de diferencias en la expresión del autismo que pueden explicarse por la variación genética ; si la heredabilidad de una afección es alta, se considera que la afección es principalmente genética. El autismo tiene una fuerte base genética, aunque la genética del autismo es compleja y no está claro si el trastorno del espectro autista (TEA) se explica más por interacciones multigénicas o por mutaciones raras con efectos importantes.

Los primeros estudios de gemelos estimaron la heredabilidad del autismo en más del 90%; en otras palabras, que el 90% de las diferencias entre individuos autistas y no autistas se deben a efectos genéticos. Sin embargo, esto puede ser una sobreestimación: se necesitan nuevos datos y modelos de gemelos con variación genética estructural. Cuando solo un gemelo idéntico es autista, el otro a menudo tiene discapacidades sociales o de aprendizaje. Para los hermanos adultos, la probabilidad de tener una o más características del fenotipo de autismo más amplio podría ser tan alta como un 30%, mucho más alta que la probabilidad en los controles.

El análisis de ligamiento genético no ha sido concluyente; muchos análisis de asociación han tenido un poder inadecuado. Para cada individuo autista, pueden estar implicadas mutaciones en más de un gen. Las mutaciones en diferentes conjuntos de genes pueden estar involucradas en diferentes individuos autistas. Puede haber interacciones significativas entre mutaciones en varios genes o entre el medio ambiente y genes mutados. Mediante la identificación de marcadores genéticos heredados con autismo en estudios familiares, se han localizado numerosos genes candidatos, la mayoría de los cuales codifican proteínas involucradas en el desarrollo y la función neuronales . Sin embargo, para la mayoría de los genes candidatos, no se han identificado las mutaciones reales que aumentan la probabilidad de autismo. Por lo general, el autismo no puede atribuirse a una mutación mendeliana (de un solo gen) ni a anomalías cromosómicas únicas , como el síndrome de X frágil o el síndrome de deleción 22q13 .

La deleción (1), la duplicación (2) y la inversión (3) son todas anomalías cromosómicas que se han relacionado con el autismo.

La gran cantidad de individuos autistas con familiares no afectados puede ser el resultado de variaciones en el número de copias (CNV), alteraciones espontáneas en el material genético durante la meiosis que eliminan o duplican el material genético. Se han examinado casos esporádicos (no hereditarios) para identificar loci genéticos candidatos implicados en el autismo. Una fracción sustancial del autismo puede ser altamente heredable pero no hereditario: es decir, la mutación que causa el autismo no está presente en el genoma de los padres.

Aunque la fracción de autismo atribuible a una causa genética puede crecer hasta un 30-40% a medida que mejora la resolución de la matriz CGH , varios resultados en esta área se han descrito con precaución, posiblemente engañando al público haciéndole pensar que una gran proporción de autismo es causado por CNV y es detectable a través de matriz CGH, o que la detección de CNV equivale a un diagnóstico genético. La base de datos del Autism Genome Project contiene vínculos genéticos y datos de CNV que conectan el autismo con los loci genéticos y sugieren que todos los cromosomas humanos pueden estar involucrados. Puede ser que el uso de subfenotipos relacionados con el autismo en lugar del diagnóstico de autismo per se pueda ser más útil para identificar loci susceptibles.

Estudios de gemelos

Los estudios de gemelos son una herramienta útil para determinar la heredabilidad de los trastornos y los rasgos humanos en general. Implican determinar la concordancia de características entre gemelos idénticos ( monocigóticos o MZ) y entre gemelos fraternos ( dicigóticos o DZ). Los posibles problemas de los estudios de gemelos son: (1) errores en el diagnóstico de monocigocidad y (2) la suposición de que el entorno social que comparten los gemelos DZ es equivalente al de los gemelos MZ.

Una condición causada por el medio ambiente sin participación genética produciría una concordancia para los gemelos MZ igual a la concordancia encontrada para los gemelos DZ. Por el contrario, una condición que sea de origen completamente genético produciría teóricamente una concordancia del 100% para los pares MZ y, por lo general, mucho menor para los pares DZ, dependiendo de factores como el número de genes involucrados y el apareamiento selectivo .

Un ejemplo de una afección que parece tener muy poca o ninguna influencia genética es el síndrome del intestino irritable (SII), con una concordancia del 28% frente al 27% para los pares MZ y DZ respectivamente. Un ejemplo de una característica humana que es extremadamente hereditaria es el color de los ojos , con una concordancia del 98% para los pares MZ y del 7 al 49% para los pares DZ, según la edad.

Los estudios de gemelos idénticos sitúan la heredabilidad del autismo en un rango entre 36% y 95,7%, con concordancia para un fenotipo más amplio que generalmente se encuentra en el extremo superior del rango. La concordancia de autismo en hermanos y gemelos fraternos está entre 0 y 23,5%. Esto es más probable del 2 al 4% para el autismo clásico y del 10 al 20% para un espectro más amplio. Suponiendo una prevalencia en la población general del 0,1%, el riesgo de autismo clásico en los hermanos es de 20 a 40 veces mayor que el de la población general.

Estudios de gemelos notables han intentado arrojar luz sobre la heredabilidad del autismo.

Un estudio a pequeña escala en 1977 fue el primero de su tipo en investigar la heredabilidad del autismo. Se trataba de 10 parejas DZ y 11 MZ en las que al menos un gemelo de cada pareja mostraba autismo infantil. Encontró una concordancia del 36% en los gemelos MZ en comparación con el 0% para los gemelos DZ. La concordancia de "anomalías cognitivas" fue del 82% en los pares MZ y del 10% para los pares DZ. En 12 de los 17 pares discordantes para el autismo, se creía que un peligro biológico estaba asociado con la afección.

Un informe de caso de 1979 discutió un par de gemelos idénticos concordantes para el autismo. Los gemelos se desarrollaron de manera similar hasta los 4 años, cuando uno de ellos mejoró espontáneamente. El otro gemelo, que había sufrido convulsiones poco frecuentes, seguía siendo autista. El informe señaló que los factores genéticos no eran "todos importantes" en el desarrollo de los gemelos.

En 1985, un estudio de gemelos inscritos en el Registro de Estudios Genéticos de la UCLA encontró una concordancia del 95,7% para el autismo en 23 pares de gemelos MZ y del 23,5% para 17 gemelos DZ.

En un estudio de 1989, los países nórdicos fueron evaluados para detectar casos de autismo. Se examinaron once pares de gemelos MZ y 10 de gemelos DZ. Se encontró que la concordancia del autismo era del 91% en los pares MZ y del 0% en los pares DZ. Las concordancias para "trastorno cognitivo" fueron 91% y 30% respectivamente. En la mayoría de los pares discordantes para el autismo, el gemelo autista tenía más estrés perinatal.

Una muestra de gemelos británicos fue reexaminada en 1995 y se encontró una concordancia del 60% para el autismo en gemelos MZ versus un 0% de concordancia para DZ. También encontró una concordancia del 92% para un espectro más amplio en MZ frente al 10% para DZ. El estudio concluyó que "los riesgos obstétricos generalmente parecen ser consecuencias de un desarrollo anormal influenciado genéticamente, más que factores etiológicos independientes".

Un estudio de 1999 examinó las habilidades cognitivas sociales en niños y adolescentes de la población general. Encontró "una cognición social más pobre en los hombres" y una heredabilidad de 0,68 con una mayor influencia genética en los gemelos más jóvenes.

En 2000, un estudio analizó el comportamiento social recíproco en gemelos idénticos de la población general. Encontró una concordancia del 73% para MZ, es decir, "altamente heredable", y del 37% para los pares DZ.

Un estudio de 2004 examinó a 16 gemelos MZ y encontró una concordancia del 43,75% para el "autismo estrictamente definido". Se encontraron diferencias neuroanatómicas (volúmenes discordantes de materia gris y blanca cerebelosa) entre gemelos discordantes. El resumen señala que en estudios anteriores el 75% de los gemelos no autistas mostraban el fenotipo más amplio .

Otro estudio de 2004 examinó si los síntomas característicos del autismo (interacción social deteriorada, déficits de comunicación y comportamientos repetitivos) muestran una menor variación de los síntomas entre los gemelos monocigóticos en comparación con los hermanos en una muestra de 16 familias. El estudio demostró una agregación significativa de síntomas en gemelos. También concluyó que "los niveles de características clínicas que se observan en el autismo pueden ser el resultado de rasgos genéticos principalmente independientes".

Un estudio de gemelos en inglés en 2006 encontró una alta heredabilidad de los rasgos autistas en un gran grupo de 3.400 pares de gemelos.

Un crítico de los estudios de gemelos anteriores a 2006 dijo que eran demasiado pequeños y que sus resultados pueden explicarse de manera plausible por motivos no genéticos.

Estudios de hermanos

Un estudio de 99 probandos autistas que encontró una concordancia de 2,9% para el autismo en hermanos, y entre 12,4% y 20,4% de concordancia para una "variante menor" de autismo.

Un estudio de 31 hermanos de niños autistas, 32 hermanos de niños con retraso en el desarrollo y 32 controles. Encontró que los hermanos de niños autistas, como grupo, "mostraban una amplitud espacial y verbal superior, pero un número mayor de lo esperado se desempeñaba mal en las tareas de cambio de set, planificación y fluidez verbal".

Un estudio danés de 2005 analizó "datos del Registro central psiquiátrico danés y del Sistema de registro civil danés para estudiar algunos factores de riesgo del autismo, incluido el lugar de nacimiento, el lugar de nacimiento de los padres, la edad de los padres, los antecedentes familiares de trastornos psiquiátricos y la identidad paterna . " Encontró una tasa de prevalencia general de aproximadamente 0,08%. Se encontró que la prevalencia del autismo en hermanos de niños autistas fue del 1,76%. Se encontró que la prevalencia del autismo entre hermanos de niños con síndrome de Asperger o PDD era del 1,04%. El riesgo era dos veces mayor si la madre había sido diagnosticada con un trastorno psiquiátrico. El estudio también encontró que "el riesgo de autismo se asoció con un mayor grado de urbanización del lugar de nacimiento del niño y con el aumento de la edad paterna, pero no materna".

Un estudio de 2007 analizó una base de datos que contenía pedigríes de 86 familias con dos o más niños autistas y encontró que 42 de los terceros varones presentaban síntomas autistas, lo que sugiere que los padres tenían un 50% de posibilidades de transmitir una mutación a su descendencia. . Los modelos matemáticos sugieren que alrededor del 50% de los casos de autismo son causados ​​por mutaciones espontáneas. El modelo más simple fue dividir a los padres en dos clases de riesgo dependiendo de si el padre porta una mutación preexistente que causa autismo; sugirió que aproximadamente una cuarta parte de los niños autistas han heredado una variación del número de copias de sus padres.

Otros estudios familiares

Un estudio de 1994 examinó las personalidades de los padres de niños autistas, utilizando como controles a los padres de niños con síndrome de Down . Utilizando pruebas estandarizadas, se encontró que los padres de niños autistas eran "más distantes, insensibles e insensibles" en comparación con los padres cuyos hijos no tenían autismo.

Un estudio de 1997 encontró tasas más altas de déficits sociales y de comunicación y comportamientos estereotipados en familias con autismo de incidencia múltiple.

Se encontró que el autismo ocurre con más frecuencia en familias de físicos, ingenieros y científicos. El 12,5% de los padres y el 21,2% de los abuelos (tanto paternos como maternos) de los niños con autismo eran ingenieros, frente al 5% de los padres y el 2,5% de los abuelos de los niños con otros síndromes. Otros estudios han arrojado resultados similares. Los hallazgos de esta naturaleza han llevado a la acuñación del término "síndrome geek".

Un estudio de 2001 de hermanos y padres de niños autistas examinó el fenotipo en términos de una teoría cognitiva actual del autismo. El estudio planteó la posibilidad de que el fenotipo de autismo más amplio pueda incluir un "estilo cognitivo" (coherencia central débil) que puede conferir ventajas en el procesamiento de la información.

Un estudio en 2005 mostró una correlación positiva entre los comportamientos repetitivos en individuos autistas y los comportamientos obsesivo-compulsivos en los padres. Otro estudio de 2005 se centró en los rasgos autistas por debajo del umbral en la población general. Encontró que la correlación para el deterioro social o la competencia entre padres e hijos y entre cónyuges es de aproximadamente 0,4.

Un informe de 2005 examinó la historia psiquiátrica familiar de 58 sujetos con síndrome de Asperger (SA) diagnosticado de acuerdo con los criterios del DSM-IV . Tres (5%) tenían familiares de primer grado con EA. Nueve (19%) tenían antecedentes familiares de esquizofrenia . Treinta y cinco (60%) tenían antecedentes familiares de depresión . De 64 hermanos, 4 (6,25%) fueron diagnosticados con EA.

Riesgo de hermanamiento

Se ha sugerido que el proceso de hermanamiento en sí mismo es un factor de riesgo en el desarrollo del autismo, presumiblemente debido a factores perinatales. Sin embargo, tres estudios epidemiológicos a gran escala han refutado esta idea.

Modelos propuestos

Los estudios sobre gemelos y familias muestran que el autismo es una condición altamente heredable, pero han dejado muchas preguntas para los investigadores, sobre todo

  • ¿Por qué la concordancia de gemelos fraternos es tan baja considerando que la concordancia de gemelos idénticos es alta?
  • ¿Por qué los padres de niños autistas no suelen ser autistas?
  • ¿Qué factores podrían estar involucrados en la imposibilidad de encontrar una concordancia del 100% en gemelos idénticos?
  • ¿Es la discapacidad intelectual profunda una característica del genotipo o algo totalmente independiente?

Las pistas para las dos primeras preguntas provienen de estudios que han demostrado que al menos el 30% de las personas con autismo tienen mutaciones espontáneas de novo que ocurrieron en el esperma del padre o en el óvulo de la madre y alteran genes importantes para el desarrollo del cerebro; estas mutaciones espontáneas probablemente causan autismo en familias donde no hay antecedentes familiares. La concordancia entre gemelos idénticos no es del 100% por dos razones, porque estas mutaciones tienen una " expresividad " variable y sus efectos se manifiestan de manera diferente debido a efectos aleatorios, factores epigenéticos y ambientales. Además, las mutaciones espontáneas pueden ocurrir potencialmente específicamente en un gemelo y no en el otro después de la concepción. La probabilidad de desarrollar discapacidad intelectual depende de la importancia que tenga el efecto del gen o la mutación en el desarrollo del cerebro, y también de los antecedentes genéticos y ambientales sobre los que se produce la mutación. La recurrencia de las mismas mutaciones en múltiples individuos afectados por el autismo ha llevado a Brandler y Sebat a sugerir que el espectro del autismo se está dividiendo en cuantos de muchos trastornos genéticos diferentes.

Genes únicos

La explicación más parsimoniosa para los casos de autismo en los que un solo niño se ve afectado y no hay antecedentes familiares o hermanos afectados es que una sola mutación espontánea que afecta a uno o varios genes es un factor contribuyente significativo. Se han identificado definitivamente decenas de genes o mutaciones individuales y están catalogados por la Iniciativa de Investigación del Autismo de la Fundación Simons. Ejemplos de autismo que ha surgido de una mutación rara o de novo en un solo gen o locus incluyen los trastornos del neurodesarrollo, síndrome del X frágil , síndrome de deleción 22q13 y síndrome de deleción 16p11.2.

Estas mutaciones en sí mismas se caracterizan por una considerable variabilidad en el resultado clínico y, por lo general, solo un subconjunto de portadores de la mutación cumple los criterios para el autismo. Por ejemplo, los portadores de la deleción 16p11.2 tienen un coeficiente intelectual medio 32 puntos más bajo que sus parientes de primer grado que no portan la deleción, sin embargo, solo el 20% está por debajo del umbral de CI de 70 para discapacidad intelectual, y solo el 20% tiene autismo. Alrededor del 85% tiene un diagnóstico neuroconductual, que incluye autismo, TDAH , trastornos de ansiedad, trastornos del estado de ánimo, retraso motor grueso y epilepsia , mientras que el 15% no tiene diagnóstico. Junto a estos fenotipos neuroconductuales, las deleciones / duplicaciones de 16p11.2 se han asociado con macrocefalia / microcefalia, regulación del peso corporal y la duplicación en particular se asocia con esquizofrenia. Los controles que portan mutaciones asociadas con el autismo o la esquizofrenia se presentan típicamente con fenotipos cognitivos intermedios o fecundidad en comparación con los casos de desarrollo neurológico y los controles de población. Por lo tanto, una sola mutación puede tener múltiples efectos diferentes dependiendo de otros factores genéticos y ambientales.

Interacciones multigénicas

En este modelo, el autismo a menudo surge de una combinación de variantes de genes funcionales comunes. Cada gen contribuye con un efecto relativamente pequeño al aumentar el riesgo de autismo. En este modelo, ningún gen regula directamente ningún síntoma central del autismo, como el comportamiento social. En cambio, cada gen codifica una proteína que interrumpe un proceso celular, y la combinación de estas interrupciones, posiblemente junto con las influencias ambientales, afectan los procesos clave del desarrollo, como la formación de sinapsis . Por ejemplo, un modelo es que muchas mutaciones afectan a MET y otros receptores de tirosina quinasas , que a su vez convergen en la interrupción de la señalización de ERK y PI3K .

Dos tipos de familias

En este modelo, la mayoría de las familias se dividen en dos tipos: en la mayoría, los hijos varones tienen un riesgo bajo de autismo, pero en una pequeña minoría su riesgo es cercano al 50%. En las familias de bajo riesgo, el autismo esporádico es causado principalmente por una mutación espontánea con poca penetrancia en las hijas y alta penetrancia en los hijos. Las familias de alto riesgo provienen de niños (en su mayoría mujeres) que portan una nueva mutación causal, pero que no se ven afectados y transmiten la mutación dominante a los nietos.

Epigenético

Artículo principal: Epigenética del autismo

Se han propuesto varios modelos epigenéticos de autismo. Estos son sugeridos por la ocurrencia de autismo en individuos con síndrome de X frágil, que surge de mutaciones epigenéticas, y con síndrome de Rett, que involucra factores de regulación epigenética. Un modelo epigenético ayudaría a explicar por qué las estrategias estándar de detección genética tienen tanta dificultad con el autismo.

Huella genética

Se han propuesto modelos de impronta genómica ; uno de sus puntos fuertes es explicar la alta proporción de hombres a mujeres en los TEA. Una hipótesis es que el autismo es, en cierto sentido, diametralmente opuesto a la esquizofrenia y otras afecciones del espectro psicótico, que las alteraciones de la impronta genómica ayudan a mediar en el desarrollo de estos dos conjuntos de afecciones, y que el TEA implica un aumento de los efectos de los genes expresados ​​paternalmente, que regulan crecimiento excesivo en el cerebro, mientras que la esquizofrenia involucra genes expresados ​​por la madre y maleza.

Interacciones ambientales

Aunque los factores genéticos del autismo explican la mayor parte del riesgo de autismo, no lo explican todo. Una hipótesis común es que el autismo es causado por la interacción de una predisposición genética y un insulto ambiental temprano. Se han propuesto varias teorías basadas en factores ambientales para abordar el riesgo restante. Algunas de estas teorías se centran en factores ambientales prenatales, como los agentes que causan defectos de nacimiento; otros se centran en el medio ambiente después del nacimiento, como la dieta de los niños. Todos los teratógenos conocidos (agentes que causan defectos de nacimiento ) relacionados con el riesgo de autismo parecen actuar durante las primeras ocho semanas desde la concepción , una fuerte evidencia de que el autismo surge muy temprano en el desarrollo. Aunque la evidencia de otras causas ambientales es anecdótica y no ha sido confirmada por estudios confiables, se están realizando búsquedas exhaustivas.

Loci de genes candidatos

Los síndromes genéticos conocidos, las mutaciones y las enfermedades metabólicas representan hasta el 20% de los casos de autismo. Se ha demostrado que varios alelos tienen un fuerte vínculo con el fenotipo del autismo . En muchos casos, los hallazgos no son concluyentes y algunos estudios no muestran ningún vínculo. Los alelos vinculados hasta ahora apoyan firmemente la afirmación de que existe una gran cantidad de genotipos que se manifiestan como el fenotipo del autismo . Al menos algunos de los alelos asociados con el autismo son bastante frecuentes en la población general, lo que indica que no son mutaciones patógenas raras. Esto también presenta algunos desafíos para identificar todas las raras combinaciones de alelos involucrados en la etiología del autismo.

Un estudio de 2008 comparó genes relacionados con el autismo con los de otras enfermedades neurológicas y encontró que más de la mitad de los genes de autismo conocidos están implicados en otros trastornos, lo que sugiere que los otros trastornos pueden compartir mecanismos moleculares con el autismo.

Primario

Gene OMIM / # Lugar Descripción
CDH9 , CDH10 5p14.1 Un par de estudios de asociación de todo el genoma de 2009 encontró una asociación entre el autismo y seis polimorfismos de un solo nucleótido en una región intergénica entre CDH10 (cadherina 10) y CDH9 (cadherina 9). Estos genes codifican moléculas de adhesión de células neuronales, implicando a estas moléculas en el mecanismo del autismo.
CDH8 16q21 Un estudio familiar identificó una deleción de CDH8 que se transmitió a tres de cada tres niños afectados y a cero de cada cuatro hermanos no afectados. Otra evidencia del papel de CDH8 proviene de una inversión espontánea de 1,52 megabase que altera el gen en un niño afectado.
MAPK3 16p11.2 Un estudio de 2008 observó una deleción de novo de 593 kb en este cromosoma en aproximadamente el 1% de las personas con autismo, y de manera similar para la duplicación recíproca de la región. Otro estudio de 2008 también encontró duplicaciones y deleciones asociadas con el TEA en este locus. Este gen codifica ERK1 , una de la subfamilia de quinasas reguladas por señales extracelulares de proteínas quinasas activadas por mitógenos que son elementos centrales de una vía de señalización intracelular que transmite señales desde la superficie celular al interior. Se ha descubierto que el 1% de los niños autistas tiene una pérdida o duplicación en una región del cromosoma 16 que abarca el gen de ERK1. Una alteración similar en esta vía también se encuentra en los síndromes neuro-cardio-faciales-cutáneos (NCFC), que se caracterizan por alteraciones del desarrollo craneo-facial que también se pueden encontrar en algunos casos de autismo.
SERT ( SLC6A4 ) 17q11.2 Este locus genético se ha asociado con conductas rígidas compulsivas. En particular, también se ha asociado con la depresión, pero solo como resultado de la adversidad social, aunque otros estudios no han encontrado ningún vínculo. Se ha demostrado un vínculo significativo en familias con solo varones afectados. Los investigadores también han sugerido que el gen contribuye a la hiperserotonemia . Sin embargo, un metaanálisis de 2008 de estudios basados ​​en la familia y la población no encontró una asociación general significativa entre el autismo y los polimorfismos de inserción / deleción del promotor ( 5-HTTLPR ) o del intrón 2 VNTR (STin2 VNTR).
CACNA1G 17q21.33 Los marcadores dentro de un intervalo que contienen este gen están asociados con el TEA a un nivel localmente significativo. Es probable que la región albergue una combinación de múltiples alelos raros y comunes que contribuyen al riesgo genético de TEA.
GABRB3 , GABRA4 múltiple GABA es el neurotransmisor inhibidor principal del cerebro humano. Ma et al. (2005) concluyó que GABRA4 está involucrado en la etiología del autismo y que potencialmente aumenta el riesgo de autismo a través de la interacción con GABRB1. El gen GABRB3 se ha asociado con habilidades sabias . El ratón deficiente en el gen GABRB3 se ha propuesto como modelo de TEA.
EN2 7q36.2 Se cree que el grabado 2 está asociado con el desarrollo del cerebelo . Benayed y col. . (2005) estiman que este gen contribuye al 40% de los casos de TEA, aproximadamente el doble de la prevalencia de la población general. Pero al menos un estudio no encontró asociación.
? 3q25-27 Varios estudios han demostrado una relación significativa entre el autismo y el síndrome de Asperger con este locus. Los marcadores más destacados se encuentran en las proximidades de D3S3715 y D3S3037.
RELN 7q21-q36 En los adultos, se cree que la glucoproteína Reelin participa en la formación de la memoria, la neurotransmisión y la plasticidad sináptica. Varios estudios han demostrado una asociación entre el gen REELIN y el autismo, pero un par de estudios no pudieron duplicar los hallazgos de la vinculación.
SLC25A12 2q31 Este gen codifica el portador de aspartato / glutamato mitocondrial (AGC1). Se ha encontrado que tiene un vínculo significativo con el autismo en algunos estudios, pero el vínculo no se replicó en otros, y un estudio de 2007 no encontró evidencia convincente de una asociación de ningún haplogrupo mitocondrial en el autismo.
HOXA1 y HOXB1 múltiple Se ha encontrado un vínculo entre los genes HOX y el desarrollo del tallo cerebral embrionario. En particular, dos genes, HOXA1 y HOXB1, en ratones transgénicos 'knockout', diseñados para que estos genes estuvieran ausentes de los genomas de los ratones en cuestión, exhibieron diferencias muy específicas en el desarrollo del tallo cerebral de la norma, que eran directamente comparables a la norma. diferencias en el tallo cerebral descubiertas en un tallo cerebral humano que se originan en un paciente autista diagnosticado.

Conciatori y col. . (2004) encontraron una asociación de HOXA1 con una mayor circunferencia de la cabeza. Varios estudios no han encontrado asociación con el autismo. Existe la posibilidad de que las variantes alélicas individuales del gen HOXA1 sean insuficientes por sí solas para desencadenar los eventos de desarrollo en el embrión que ahora se asocian con las condiciones del espectro autista. Tischfield y col. . publicó un artículo que sugiere que debido a que HOXA1 está implicado en una amplia gama de mecanismos de desarrollo, un modelo que involucre múltiples variantes alélicas de HOXA1 en particular puede proporcionar información útil sobre los mecanismos de heredabilidad involucrados. Además, Ingram et al. . se posó en posibilidades adicionales en este campo. Los estudios con ratones transgénicos indican que existe una redundancia diseminada entre los genes HOX que complican el problema, y ​​que las interacciones complejas entre estos genes podrían influir en la determinación de si una persona que hereda las combinaciones requeridas manifiesta o no una condición del espectro autista: ratones transgénicos con mutaciones en tanto HOXA1 como HOXB1 exhiben anomalías del desarrollo mucho más profundas que aquellas en las que solo uno de los genes difiere de la "norma" conservada.

En el trabajo original de Rodier, se considera que los teratógenos juegan un papel adicional, y que permanece abierta la posibilidad de que una variedad de teratógenos interactúe con los mecanismos controlados por estos genes de manera desfavorable (esto ya se ha demostrado usando ácido valproico, un teratógeno conocido, en el modelo de ratón).

PRKCB1 16p11.2 Philippi y col. (2005) encontraron una fuerte asociación entre este gen y el autismo. Este es un hallazgo reciente que debe replicarse.
TAOK2 16p11.2 Richter y col. (2018) encontraron una fuerte asociación entre este gen y el autismo.
MECP2 300496 , AUTSX3 Las mutaciones en este gen pueden dar lugar a trastornos del espectro autista y trastornos del neurodesarrollo posnatal relacionados.
UBE3A 15q11.2 – q13 El gen UBE3A impreso expresado en la madre se ha asociado con el síndrome de Angelman . La deficiencia de MeCP2 da como resultado una expresión reducida de UBE3A en algunos estudios.
SHANK3 (ProSAP2) 22q13 El gen llamado SHANK3 (también designado ProSAP2) regula la organización estructural de los receptores de neurotransmisores en las espinas dendríticas postsinápticas, lo que lo convierte en un elemento clave en la unión química crucial para la comunicación de las células nerviosas. SHANK3 también es un socio de unión del cromosoma 22q13 (es decir, una sección específica del cromosoma 22) y proteínas neuroliginas ; Se han encontrado deleciones y mutaciones de SHANK3, 22q13 (es decir, una sección específica del cromosoma 22) y genes que codifican neuroliginas en algunas personas con trastornos del espectro autista.

Las mutaciones en el gen SHANK3 se han asociado fuertemente con los trastornos del espectro autista. Si el gen SHANK3 no se transmite adecuadamente a un hijo de los padres ( haploinsuficiencia ), posiblemente habrá cambios neurológicos significativos que están asociados con otro gen, 22q13, que interactúa con SHANK3. La alteración o eliminación de cualquiera de ellos producirá cambios en el otro.

La deleción de una sola copia de un gen en el cromosoma 22q13 se ha correlacionado con un retraso del desarrollo global, un retraso grave en el habla o trastornos de la comunicación social y un retraso de moderado a profundo de las capacidades cognitivas. El comportamiento se describe como "autista" e incluye una alta tolerancia al dolor y la masticación habitual o la boca (ver también síndrome de deleción 22q13 ). Esto parece estar relacionado con el hecho de que la transmisión de señales entre las células nerviosas se altera con la ausencia de 22q13.

Las proteínas SHANK3 también interactúan con las neuroliginas en las sinapsis del cerebro, lo que complica aún más los efectos generalizados de los cambios a nivel genético y más allá.

NLGN3 300425 , AUTSX1 Xq13 La neuroligina es una proteína de la superficie celular (homóloga a la acetilcolinesterasa y otras esterasas ) que se une a las membranas sinápticas . Las neuroliginas organizan membranas postsinápticas que funcionan para transmitir mensajes de células nerviosas (excitadores) y detener esas transmisiones (inhibitorias); De esta manera, las neuroliginas ayudan a asegurar las transiciones de señales entre las células nerviosas. Las neuroliginas también regulan la maduración de las sinapsis y aseguran que haya suficientes proteínas receptoras en la membrana sináptica.

Los ratones con una mutación de neuroligina-3 exhiben habilidades sociales deficientes pero una mayor inteligencia. Aunque no están presentes en todas las personas con autismo, estas mutaciones tienen el potencial de ilustrar algunos de los componentes genéticos de los trastornos del espectro. Sin embargo, un estudio de 2008 no encontró evidencia de participación de la neuroligina-3 y la neuroligina-4x con el TEA de alto funcionamiento.

REUNIÓ 7q31 El gen MET (MET receptor tirosina quinasa gen ) unido a cerebro desarrollo, la regulación del sistema inmune , y la reparación del sistema gastrointestinal , se ha relacionado con el autismo. Este gen MET codifica una proteína que transmite señales que activan la maquinaria interna de una célula. La alteración de la señalización del receptor interfiere con la migración de las neuronas e interrumpe el crecimiento neuronal en la corteza cerebral y, de manera similar, encoge el cerebelo, anomalías que también se observan en el autismo.

También se sabe que juega un papel clave tanto en el desarrollo normal como en el anormal, como las metástasis del cáncer . Se ha descubierto que una mutación del gen, que lo vuelve menos activo, es común entre los niños con autismo. La mutación en el gen MET aumenta de forma demostrable el riesgo de autismo en 2,27 veces.

NRXN1 2q32 En febrero de 2007, los investigadores del Autism Genome Project (un equipo de investigación internacional compuesto por 137 científicos en 50 instituciones) informaron sobre posibles implicaciones en las aberraciones de un gen del desarrollo del cerebro llamado neurexina 1 como causa de algunos casos de autismo. El análisis de ligamiento se realizó en el ADN de 1,181 familias en lo que fue el escaneo del genoma a mayor escala realizado en la investigación del autismo en ese momento.

El objetivo del estudio fue localizar células cerebrales específicas involucradas en el autismo para encontrar regiones en el genoma relacionadas con genes de susceptibilidad al autismo . El foco de la investigación fue variaciones en el número de copias (CNV), partes extra o faltantes de genes. En realidad, cada persona no tiene solo una copia exacta de los genes de cada padre. Cada persona también tiene copias múltiples ocasionales de uno o más genes o algunos genes faltan por completo. El equipo de investigación intentó localizar las CNV cuando escanearon el ADN.

La neurexina 1 es uno de los genes que pueden participar en la comunicación entre las células nerviosas ( neuronas ). La neurexina 1 y otros genes similares son muy importantes para determinar cómo se conecta el cerebro de una célula a otra y en la transmisión química de información entre las células nerviosas. Estos genes son particularmente activos muy temprano en el desarrollo del cerebro, ya sea en el útero o en los primeros meses o un par de años de vida. En algunas familias, su hijo autista solo tenía una copia del gen de la neurexina 1.

Además de localizar otra posible influencia genética (los hallazgos fueron estadísticamente insignificantes), la investigación también reforzó la teoría de que el autismo involucra muchas formas de variaciones genéticas.

Un estudio de 2008 implicó al gen de la neurexina 1 en dos sujetos independientes con TEA y sugirió que los cambios sutiles en el gen podrían contribuir a la susceptibilidad al TEA.

Se ha observado una deleción de Neurexina 1 que ocurre espontáneamente en una madre no afectada y se transmite a un niño afectado, lo que sugiere que la mutación tiene penetrancia incompleta .

CNTNAP2 7q35-q36 Múltiples estudios de 2008 han identificado una serie de variantes funcionales en el gen CNTNAP2 , un miembro de la superfamilia de neurexinas, que lo implican como contribuyente al autismo.
FOXP2 7q31 El gen FOXP2 es de interés porque se sabe que está asociado con el desarrollo del lenguaje y los déficits del habla. Un estudio de 2008 encontró que FOXP2 se une y regula negativamente a CNTNAP2, y que la vía FOXP2-CNTNAP2 vincula distintos síndromes que involucran lenguaje alterado.
GSTP1 11q13 Un estudio de 2007 sugirió que el haplotipo GSTP1 * A del gen de la glutatión S- transferasa P1 ( GSTP1 ) actúa en la madre durante el embarazo y aumenta la probabilidad de autismo en el niño.
PRL , PRLR , OXTR múltiple Un metanálisis de 2014 encontró asociaciones significativas entre el autismo y varios polimorfismos de un solo nucleótido en el gen OXTR.

Otros

Existe un gran número de otros loci candidatos que deberían ser analizados o que se ha demostrado que son prometedores. Se han realizado varias exploraciones de todo el genoma identificando marcadores en muchos cromosomas .

Algunos ejemplos de loci que se han estudiado son la región 17q21, el locus 3p24-26, PTEN, 15q11.2 – q13 y la deleción en el área 22q11.2 .

El mapeo de homocigosidad en árboles genealógicos con ascendencia compartida e incidencia de autismo ha implicado recientemente a los siguientes genes candidatos: PCDH10 , DIA1 (anteriormente conocido como C3ORF58 ), NHE9 , CNTN3 , SCN7A y RNF8 . Varios de estos genes parecían ser objetivos de MEF2 , uno de los factores de transcripción que se sabe que está regulado por la actividad neuronal y que también ha sido implicado recientemente como un gen candidato para el trastorno relacionado con el autismo.

Referencias

Otras lecturas

enlaces externos