Ataxia episódica - Episodic ataxia

Clasificación	D MIM : 160120 108500 606 554 606552 ; DeCS : C580065 C580065, C580065 ; Enfermedades DB : 32380 ; SNOMED CT : 421455009 ;
Recursos externos	eMedicine : neuro / 556 ;

Ataxia episódica
Ataxia episódica
Especialidad	Mutaciones del canal iónico del sistema nervioso ( canalopatías )

La ataxia episódica ( EA ) es un trastorno autosómico dominante caracterizado por episodios esporádicos de ataxia (descoordinación grave) con o sin mioquimia (movimiento muscular continuo). Hay siete tipos reconocidos pero la mayoría se deben a dos entidades reconocidas. La ataxia puede ser provocada por estrés psicológico o sobresalto , o por un esfuerzo intenso, incluido el ejercicio. Los síntomas pueden aparecer por primera vez en la infancia. Hay al menos seis loci para EA, de los cuales 4 son genes conocidos. Algunos pacientes con EA también tienen migraña o trastornos degenerativos cerebelosos progresivos, sintomáticos de migraña hemipléjica familiar o ataxia espinocerebelosa . Algunos pacientes responden a la acetazolamida, pero otros no.

Signos y síntomas

Por lo general, la ataxia episódica se presenta como episodios de ataxia inducidos por sobresaltos, estrés o esfuerzo. Algunos pacientes también tienen temblores continuos de varios grupos motores, conocidos como mioquimia . Otros pacientes presentan nistagmo , vértigo , acúfenos , diplopía o convulsiones .

Porque

Los diversos síntomas de EA son causados por la disfunción de diferentes áreas. La ataxia, el síntoma más común, se debe a un fallo de encendido de las células de Purkinje en el cerebelo . Esto se debe a un mal funcionamiento directo de estas células, como en EA2, o una regulación inadecuada de estas células, como en EA1. Es probable que las convulsiones se deban a la activación alterada de las neuronas del hipocampo (los ratones sin KCNA1 tienen convulsiones por este motivo).

Fisiopatología

EA1: KCNA1

Figura 1. Estructura esquemática de K _V 1.1 con las mutaciones episódicas de ataxia tipo 1 señaladas en rojo.

La ataxia episódica de tipo 1 (EA1) se caracteriza por ataques de ataxia generalizada inducidos por la emoción o el estrés, con mioquimia tanto durante como entre los ataques. Este trastorno también se conoce como ataxia episódica con mioquimia (EAM), ataxia paroxística hereditaria con neuromiotonía y síndrome de Isaacs-Mertens. El inicio de EA1 ocurre durante la primera infancia hasta la adolescencia y persiste durante toda la vida del paciente. Los ataques duran de segundos a minutos. Las mutaciones del gen KCNA1 , que codifica el canal de potasio regulado por voltaje K _V 1.1, son responsables de este subtipo de ataxia episódica. K _V 1.1 se expresa en gran medida en las células en cesta e interneuronas que forman sinapsis GABAérgicas en las células de Purkinje . Los canales ayudan en la fase de repolarización de los potenciales de acción, lo que afecta la entrada inhibitoria en las células de Purkinje y, por lo tanto, toda la salida motora del cerebelo . EA1 es un ejemplo de sinaptopatía . Actualmente hay 17 mutaciones K _V 1.1 asociadas con EA1, Tabla 1 y Figura 1. 15 de estas mutaciones se han caracterizado al menos en parte en ensayos electrofisiológicos basados en cultivos celulares en los que 14 de estas 15 mutaciones han demostrado alteraciones drásticas en la función del canal. Como se describe en la Tabla 1, la mayoría de las mutaciones asociadas a EA1 conocidas dan como resultado una disminución drástica en la cantidad de corriente a través de los canales K _V 1.1. Además, estos canales tienden a activarse a potenciales más positivos y velocidades más lentas, demostrado por cambios positivos en sus valores V½ y constantes de tiempo de activación τ más lentas, respectivamente. Algunas de estas mutaciones, además, producen canales que se desactivan a velocidades más rápidas (desactivación τ), lo que también daría como resultado una disminución de la corriente a través de estos canales. Si bien estos cambios biofísicos en las propiedades de los canales probablemente subyacen en parte de la disminución de la corriente observada en los experimentos, muchas mutaciones también parecen dar como resultado canales mal plegados o mal traficados, lo que probablemente sea la principal causa de disfunción y patogénesis de la enfermedad. Se asume, aunque aún no se ha demostrado, que la disminución de la corriente mediada por K _V 1.1 conduce a potenciales de acción prolongados en interneuronas y células en cesta. Dado que estos canales son importantes en la regulación de la actividad de las células de Purkinje, es probable que esto dé como resultado una entrada inhibidora aberrante y aumentada en las células de Purkinje y, por lo tanto, la activación de las células de Purkinje y la salida del cerebelo interrumpidas.

Tabla 1. Mutaciones en *KCNA1* relacionadas con la ataxia episódica tipo 1
Mutación	Posición	Amplitud actual (% de tipo salvaje)	Activación		Desactivación (τ)	Otro	Referencias
Mutación	Posición	Amplitud actual (% de tipo salvaje)	V½	τ	Desactivación (τ)	Otro	Referencias
V174F	S1	7,6%	25mV positivo	Sin alterar	Sin alterar		^,^,^,
I177N	S1	5,9%	60mV positivo	Más lento	Más rápido	Tiempo abierto medio más corto y conductancia de un solo canal más pequeña	^,
F184C	S1	15,1%	24mV positivo	Más lento	Más lento	Menos canales en la membrana	^,^,^,
T226A	S2	5%	15mV positivo	Más lento	Más lento		^,
T226M	S2	5%	15mV positivo	Más lento	Más lento		^,
T226R	S2	3%	?	?	?
R239S	S2	0%	N / A	N / A	N / A	Tráfico indebido	^,^,
A242P	S2	10%	4mV negativo	Más lento	Más lento
P244H	S2-3	Sin alterar	Sin alterar	Sin alterar	Sin alterar
F249I	S2-3	1%	Sin alterar	Sin alterar	Más lento	Tráfico indebido	^,^,
G311S	S3-4	22,9%	30mV positivo	Sin alterar	Sin alterar
E325D	S5	7,7%	52,4 mV positivo	Más rápido	Más rápido	Traducción o estabilidad deficiente	^,^,^,^,^,
L329I	S5	?	?	?	?
S342I	S5	?	?	?	?
V404I	S6	Sin alterar	12mV positivo	Más lento	Más lento		^,
V408A	C-terminal	68%	Sin alterar	Más rápido	Más rápido	Menor tiempo medio abierto, más y mayores sIPSC en ratones	^,^,^,^,^,^,^,
R417X	C-terminal	2%	9mV positivo	Más lento	Más rápido	Se pliega mal y forma agregados membranosos	^,
La amplitud de la corriente se refiere a la cantidad de corriente a través de los canales mutantes frente a los de tipo salvaje en cultivos celulares o ensayos de ovocitos. La activación V½ es el potencial al cual la población de canales se activa a la mitad del máximo, siendo el τ acompañante la constante de tiempo de la activación de las poblaciones. La desactivación τ es similar a la de activación, refiriéndose en cambio a la constante de tiempo del cierre de la población. Las sIPSC son corrientes postsinápticas inhibidoras espontáneas. Las celdas con un fondo rojo indican que esta propiedad dará como resultado una disminución de la corriente de K _V 1.1, mientras que las celdas con un fondo verde indican un aumento de la corriente a través de este canal.

EA2: CACNA1A

Figura 2. Estructura esquemática de Ca _V 2.1 con las mutaciones episódicas de ataxia tipo 2 señaladas en rojo.

La ataxia episódica de tipo 2 (EA2) se caracteriza por ataques de ataxia que responden a acetazolamida con o sin migraña. Los pacientes con EA2 también pueden presentar atrofia cerebelosa progresiva, nistagmo , vértigo, alteraciones visuales y disartria. Estos síntomas duran de horas a días, en contraste con EA1, que dura de segundos a minutos. Los ataques pueden ir acompañados de un aumento de la frecuencia cardíaca y la presión arterial, temblores de moderados a severos y tartamudeo. Al igual que EA1, los ataques pueden ser precipitados por el ejercicio, el estrés / agitación emocional, el estrés físico o el calor (temperatura corporal sobrecalentada), pero también por el café y el alcohol . EA2 es causada por mutaciones en CACNA1A , que codifica el canal de calcio dependiente de voltaje de tipo P / Q Ca _V 2.1, y también es el gen responsable de causar ataxia espinocerebelosa tipo 6 y migraña hemipléjica familiar tipo 1. EA2 también se conoce como ataxia episódica con nistagmo, cerebelopatía paroxística hereditaria, ataxia paroxística familiar y ataxia cerebelosa paroxística hereditaria que responde a acetazolamida (AHPCA). Actualmente existen 19 mutaciones asociadas con EA2, aunque solo 3 se han caracterizado electrofisiológicamente, tabla 2 y figura 2. De estas, todas dan como resultado una disminución de la corriente a través de estos canales. Se supone que las otras mutaciones, especialmente las mutaciones de empalme y desplazamiento de marco, también dan como resultado una disminución drástica en las corrientes de Ca _V 2.1, aunque este puede no ser el caso para todas las mutaciones. CACNA1A se expresa en gran medida en las células de Purkinje del cerebelo, donde participa en el acoplamiento de potenciales de acción con la liberación de neurotransmisores. Por lo tanto, se espera que la disminución de la entrada de Ca ^{2+ a} través de los canales de Ca _V 2.1 dé como resultado una disminución de la salida de las células de Purkinje, aunque se dispararán a una velocidad adecuada. El ratón tambaleante es un modelo ampliamente utilizado para estudiar EA2, ya que desarrolló una mutación homóloga espontánea en Cacna1a a principios de la década de 1960. Alternativamente, algunas mutaciones de CACNA1A, como las que se observan en la migraña hemipléjica familiar tipo 1, dan como resultado un aumento de la entrada de Ca ²⁺ y, por lo tanto, una liberación de transmisor aberrante. Esto también puede resultar en excitotoxicidad, como puede ocurrir en algunos casos de ataxia espinocerebelosa tipo 6 .

Tabla 2. Mutaciones en *CACNA1A* relacionadas con la ataxia episódica tipo 2
Mutación	Posición	Efecto	Signos cerebelosos	Referencias
H253Y	D1-poro	?	sí
C271Y *	D1-poro	Disminución de la corriente máxima debido a la inestabilidad de las proteínas.	sí
G293R *	D1-poro	Disminución de la corriente máxima debido a la inestabilidad de las proteínas.	sí	^,
F624LfsX657	D2S5	?	sí
Q681RfsX780	D2-poro	?	sí
S753fsX780	D2S6	?	sí
P1266LfsX1293	D3S1	?	sí	^,
R1278X	D3S1-2	?	sí
F1391LfsX1429	D3S5	?	sí
Y1443X	D3-poro	?	sí
F1490K	D3S6	Sin corriente, aunque expresada	sí
R1546X	D4S1	?	sí
A1593_Y1594delinsD	D4S2	?	sí
R1661H	D4S4	?	sí
R1664Q *	D4S4	?	sí
E1756K	D4-poro	?	sí
Empalme	Intrón 11	?	sí
Empalme	Intrón 26	?	sí
Empalme	Intrón 28	?	sí
*	También diagnosticado como ataxia espinocerebelosa tipo 6

EA3: 1q42

La ataxia episódica tipo 3 (EA3) es similar a EA1 pero a menudo también se presenta con tinnitus y vértigo . Los pacientes suelen presentar episodios de ataxia que duran menos de 30 minutos y ocurren una o dos veces al día. Durante los ataques, también tienen vértigo, náuseas, vómitos, tinnitus y diplopía . Estos ataques a veces van acompañados de dolores de cabeza y precipitados por estrés, fatiga, movimiento y excitación después de dormir. Los ataques generalmente comienzan en la primera infancia y duran toda la vida del paciente. La administración de acetazolamida ha demostrado su eficacia en algunos pacientes. Como EA3 es extremadamente raro, actualmente no hay un gen causante conocido. El lugar de este trastorno se ha cartografiado en el brazo largo del cromosoma 1 (1q42).

EA4

También conocida como ataxia vestibulocerebelosa periódica, la ataxia episódica tipo 4 (EA4) es una forma extremadamente rara de ataxia episódica que se diferencia de otras formas por su aparición en la tercera a sexta generación de vida, seguimiento suave defectuoso y nistagmo evocado por la mirada. Los pacientes también presentan vértigo y ataxia. Solo hay dos familias conocidas con EA4, ambas ubicadas en Carolina del Norte . Se desconoce el locus de EA4.

EA5: CACNB4

Hay dos familias conocidas con ataxia episódica tipo 5 (EA5).

Estos pacientes pueden presentar un fenotipo superpuesto de ataxia y convulsiones similares a la epilepsia mioclónica juvenil . De hecho, la epilepsia mioclónica juvenil y EA5 son alélicas y producen proteínas con disfunción similar.

Los pacientes con EA5 pura presentan episodios recurrentes de ataxia con vértigo. Entre los ataques tienen nistagmo y disartria . Estos pacientes responden a la acetazolamida .

Tanto la epilepsia mioclónica juvenil como la EA5 son el resultado de mutaciones en CACNB4 , un gen que codifica la subunidad β _{4 del}canal de calcio . Esta subunidad se ensambla con las subunidades α y produce canales que se inactivan lentamente después de abrirse.

Los pacientes con EA5 tienen una mutación de cisteína a fenilalanina en la posición 104.

Por lo tanto, da como resultado canales con un 30% más de corriente que el tipo salvaje.

Como esta subunidad se expresa en el cerebelo , se supone que tal aumento de corriente da como resultado una hiperexcitabilidad neuronal.

Variación codificante y no codificante del gen CACNB4 de la subunidad beta4 del canal de calcio humano en pacientes con epilepsia generalizada idiopática y ataxia episódica.

EA6: SLC1A3

La ataxia episódica tipo 6 (EA6) es una forma rara de ataxia episódica, identificada inicialmente en un niño de 10 años que presentó por primera vez episodios de 30 minutos de disminución del tono muscular durante la infancia. Necesitó "terapia de equilibrio" cuando era un niño pequeño para ayudarlo a caminar y tiene una serie de ataques atáxicos, cada uno separado por meses o años. Estos ataques fueron precipitados por la fiebre. Tiene atrofia cerebelosa y convulsiones subclínicas. Durante los ataques posteriores, también presentó distorsiones del hemicampo izquierdo, ataxia, dificultad para hablar, seguido de dolor de cabeza. Después de inscribirse en la escuela, desarrolló episodios de sacudidas rítmicas del brazo con confusión concomitante, que también duraron aproximadamente 30 minutos. También ha presentado, en diversas ocasiones, migrañas. Este paciente lleva una sustitución de prolina por arginina en el quinto segmento que atraviesa la transmembrana del gen SLC1A3 . Este gen codifica la proteína transportadora de aminoácidos excitadores 1 (EAAT1), que es responsable de la captación de glutamato . En los ensayos de cultivo celular, esta mutación da como resultado una captación de glutamato drásticamente disminuida de una manera dominante negativa. Es probable que esto se deba a una menor síntesis o estabilidad de las proteínas. Como esta proteína se expresa en gran medida en el tronco encefálico y el cerebelo , es probable que esta mutación dé lugar a excitotoxicidad y / o hiperexcitabilidad que conducen a ataxia y convulsiones. Posteriormente se han identificado mutaciones en EAAT1 (GLAST) en una familia con ataxia episódica.

Diagnóstico

Tratamiento

Dependiendo del subtipo, muchos pacientes encuentran que la terapia con acetazolamida es útil para prevenir ataques. En algunos casos, los ataques persistentes provocan un acortamiento del tendón, por lo que se requiere cirugía.

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