Atrofia dentatorubral-pallidoluysiana - Dentatorubral–pallidoluysian atrophy
| Atrofia dentatorubral-pallidoluysiana | |
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| La atrofia dentatorubral-pallidoluysiana se hereda de manera autosómica dominante. | |
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Neurología 
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La atrofia dentatorubral-pallidoluysiana (DRPLA) es una degeneración espinocerebelosa autosómica dominante causada por una expansión de una repetición CAG que codifica un tracto de poliglutamina en la proteína atrofina-1 . También se conoce como síndrome de Haw River y enfermedad de Naito-Oyanagi . Aunque esta condición quizás fue descrita por primera vez por Smith et al. en 1958, y se han notificado varios casos esporádicos en países occidentales, este trastorno parece ser muy raro excepto en Japón.
Hay al menos ocho enfermedades neurodegenerativas que son causadas por repeticiones CAG expandidas que codifican tramos de poliglutamina (polyQ) (ver: Trastorno de repetición de trinucleótidos ). Las repeticiones de CAG expandidas crean una mutación de ganancia de función adversa en los productos génicos. De estas enfermedades, DRPLA es más similar a la enfermedad de Huntington .
Signos y síntomas
DRPLA puede ser de inicio juvenil (<20 años), inicio temprano en la edad adulta (20 a 40 años) o inicio tardío en la edad adulta (> 40 años). La DRPLA de inicio tardío en la edad adulta se caracteriza por ataxia , coreoatetosis y demencia . La DRPLA de inicio temprano en la edad adulta también incluye convulsiones y mioclonías . El DRPLA de inicio juvenil se presenta con ataxia y síntomas compatibles con la epilepsia mioclónica progresiva (mioclonías, múltiples tipos de convulsiones y demencia). Otros síntomas que se han descrito incluyen distonía cervical , autismo por degeneración endotelial corneal y apnea obstructiva del sueño resistente a la cirugía .
Genética
El genoma humano contiene dos genes de atrofina; DRPLA se ha correlacionado con la expansión de la región de poliglutamina del gen de la atrofina-1 en el cromosoma 12p13.3. Un número normal de repeticiones CAG en el gen de la atrofina-1 es de 7 a 34, los individuos afectados presentan de 49 a 93 repeticiones. DRPLA muestra anticipación (edad de inicio más temprana para las generaciones posteriores) y una correlación inversa entre el tamaño de la repetición de CAG expandida y la edad de inicio de los síntomas. La transmisión paterna resulta en una anticipación más prominente (26 a 29 años) que la transmisión materna (14 a 15 años).
Atrofina-1
La atrofina-1 (ATN1) codifica una proteína hidrófila de 1184 aminoácidos con varios motivos repetitivos que incluyen una región rica en serina, un tracto de poliglutamina de longitud variable, un tracto de poliprolina y una región de residuos ácidos y básicos alternados. Contiene una señal de localización nuclear putativa en el extremo N-terminal de la proteína y una señal de exportación nuclear putativa en el extremo C-terminal . ATN1 se expresa de forma ubicua en todos los tejidos, pero se escinde proteolíticamente en las células neuronales. La función de ATN1 no está clara, sin embargo, se cree que es un correpresor transcripcional. La ATN1 y la atrofina-2 pueden co-inmunoprecipitarse, lo que indica que pueden llevar a cabo algunas funciones juntas en un complejo molecular. La atrofina-1 puede ser una proteína prescindible o redundante, ya que los ratones criados con un alelo nulo para la atrofina-1 producen descendencia viable y fértil y no muestran una regulación positiva compensatoria de la atrofina-2.
Modelos de ratones transgénicos
Se han generado con éxito modelos de ratón de DRPLA, que demuestran la misma inestabilidad intergeneracional y fenotipo severo que DRPLA humano. Los ratones Schilling expresan atrofina-1 humana de longitud completa con 65 repeticiones CAG bajo el control transcripcional del promotor de la proteína priónica de ratón. Los ratones demostraron ataxia progresiva, temblores, movimientos anormales, convulsiones y muerte prematura. Al igual que en los cerebros humanos, se demostró la acumulación nuclear y se visualizaron NII ocasionales, pero los NII no se tiñeron para la ubiquitina y no se observó pérdida neuronal. Los ratones Sato albergaron una única copia de atrofina-1 humana de longitud completa con 76 o 129 repeticiones CAG. La descendencia transgénica hemicigótica de los ratones Q129 exhibió síntomas similares a los de DRPLA de tipo juvenil, como mioclonías y convulsiones. Nuevamente, se observó atrofia neuronal, pero sin pérdida neuronal (hasta la muerte). La acumulación difusa en los núcleos comenzó el día 4 posnatal y la formación de NII ubiquitinada fue detectable a las 9 semanas de edad. No se encontró que los cuerpos de PML estuvieran asociados con los NII, que estaban levemente alterados morfológicamente de los observados en las células neurales humanas.
Patología
DRPLA se caracteriza por una atrofia cerebral marcada y generalizada y la acumulación de atrofina-1 con estiramientos de glutamina expandidos. Se han encontrado proteínas de atrofina-1 mutantes en inclusiones intranucleares neuronales (NII) y se han acumulado de forma difusa en los núcleos neuronales. Si bien el papel de los NII (patológicos o protectores) no está claro, la acumulación difusa de proteína mutante se considera tóxica.
Atrofia cerebral
Hay una reducción significativa en el tejido del SNC en todo el cerebro y la médula espinal , y los pesos cerebrales de los pacientes con DRPLA suelen ser inferiores a 1000 g. En regiones que carecen de un agotamiento neuronal evidente, se observa atrofia del neurópilo . El globo pálido (lateral mayor que el segmento medial) y el núcleo subtalámico muestran una pérdida neuronal constante y gliosis astrocítica . El núcleo dentado muestra pérdida neuronal y las neuronas atróficas restantes exhiben degeneración grumosa. En general, la degeneración palidoluisiana es más severa que la degeneración dentatorubral en el inicio juvenil y lo contrario es cierto para el inicio tardío en la edad adulta.
Los ratones DRPLA transgénicos demostraron varias anomalías neuronales, incluida una reducción en el número y tamaño de las espinas dendríticas , así como en el área de perikarya y el diámetro de las dendritas . La morfología y la densidad de la columna se han relacionado con las funciones de aprendizaje y memoria, así como con la epilepsia . Las espinas de tipo rechoncho que se ven en los ratones DRPLA son morfológicamente diferentes de las espinas delgadas y de tipo hongo que se ven en los ratones de Huntington .
El análisis morfométrico de cerebros de ratón DRPLA ha mostrado una pérdida del espaciamiento normal entre microtúbulos en los axones neuronales. Los microtúbulos estaban relativamente compactados, lo que sugiere que las anomalías en el transporte de proteínas pueden influir en la degeneración neuronal. En los seres humanos, la atrofina-1 interactúa con IRSp53, que interactúa con Rho GTPasas para regular la organización del citoesqueleto de actina y las vías que regulan lamellipodia y filopodia .
Inclusiones intranucleares neuronales
Los NII no son exclusivos de DRPLA; se han encontrado en una variedad de trastornos neurodegenerativos. En DRPLA, se han demostrado NII tanto en neuronas como en células gliales en el cuerpo estriado , núcleos pontinos , olivo inferior , corteza cerebelosa y núcleo dentado , aunque la incidencia de neuronas con NII es baja, aproximadamente 1-3%.
En DRPLA, los NII son estructuras esféricas eosinofílicas de varios tamaños. No están unidas a la membrana y están compuestas por estructuras granulares y filamentosas. Están ubiquitinados y pueden estar emparejados o en forma de doblete dentro del núcleo.
Los NII son inmunopositivos para varios factores de transcripción , como la proteína de unión a TATA (TBP), el factor asociado a TBP (TAF II 130), la Sp1 , la proteína de unión a elementos que responde al campo ( CREB ) y la proteína de unión a CREB (CBP). Se ha propuesto que el reclutamiento de factores de transcripción en NII puede inducir anomalías transcripcionales que contribuyen a la degeneración neuronal progresiva. Se ha demostrado que otros trastornos poliQ , como la ataxia de Huntington y espinocerebelosa (tipos 3 y 7), secuestran algunos de los mismos factores de transcripción. El hecho de que diferentes productos genéticos secuestran los mismos factores de transcripción puede contribuir a la superposición de síntomas de enfermedades genéticamente diferentes.
También se ha demostrado que las NII alteran la distribución de las estructuras intranucleares, como los cuerpos nucleares de la proteína de leucemia promielocítica (PML). Aunque el papel de los cuerpos de PML no está claro, se cree que están involucrados en la apoptosis . En las neuronas con NII, los cuerpos de LMP de los pacientes con DRPLA forman un caparazón o anillo alrededor del núcleo ubiquitinado. En enfermedades similares de poliQ, se ha demostrado que la asociación de esta capa de PML depende del tamaño y las NII más grandes son PML negativas. Esto ha llevado a dos modelos, uno en el que los cuerpos de PML representan sitios para la formación de NII y un segundo en el que los cuerpos de PML están involucrados en la degradación y proteólisis de los NII.
También se observan inclusiones filementosas, positivas a atrofina-1 , exclusivamente en el citoplasma del núcleo dentado , que son extremadamente similares a las inclusiones observadas en las neuronas motoras en la esclerosis lateral amiotrófica .
Acumulación difusa en los núcleos
En DRPLA, la acumulación difusa de ATN1 mutante ocurre mucho más extensamente que la formación de NII. La extensión y frecuencia de las neuronas que muestran las acumulaciones nucleares difusas cambia según la longitud de la repetición CAG. Se cree que las acumulaciones nucleares difusas contribuyen a las características clínicas como la demencia y la epilepsia .
ATN1 contiene tanto una secuencia de localización nuclear como una secuencia de exportación nuclear. La escisión de ATN1 en un fragmento N terminal libera a ATN1 de su señal de exportación nuclear y la concentra en el núcleo. Se ha demostrado mediante un ensayo de transfección que el aumento de las concentraciones nucleares potencia la toxicidad celular.
Tanto en la forma juvenil como en la adulta, las regiones en las que más del 40% de las neuronas se volvieron inmunorreactivas a 1C2 (un anticuerpo monoclonal contra los tramos de poliglutamina expandidos) incluían: el núcleo basal de Meynert, neuronas estriatales grandes, globo pálido , núcleo subtalámico , intralaminar talámico núcleo , cuerpo lateral geniculado , núcleo oculomotor , núcleo rojo , sustancia negra , núcleo motor del trigémino , núcleo rafes pontis , núcleos del puente , núcleo vestibular , oliva inferior y el cerebelo núcleo dentado . El tipo juvenil también muestra reactividad en la corteza cerebral , el área CA1 del hipocampo y la formación reticular del tronco encefálico. Los núcleos que contienen acumulaciones de atrofina-1 mutante se deforman con indentaciones en la membrana nuclear.
Diagnóstico
El diagnóstico de DRPLA se basa en antecedentes familiares positivos, hallazgos clínicos y pruebas genéticas . Los antecedentes familiares pueden ser difíciles de obtener si un familiar recibió un diagnóstico erróneo, murió joven o experimenta síntomas de inicio tardío.
Otras enfermedades en el diagnóstico diferencial de DRPLA de inicio en la edad adulta incluyen las ataxias de Huntington y espinocerebelosas . Para la enfermedad de inicio juvenil , se deben considerar las mioclonías y epilepsia esenciales familiares (FEME), Lafora , Unverricht-Lundborg , distrofia neuroaxonal, enfermedad de Gaucher , sialidosis y galactosialidosis.
Gestión
Para cuantificar la extensión de la enfermedad, se recomiendan una resonancia magnética , un electroencefalograma y pruebas neuropsicológicas. Las convulsiones se tratan con anticonvulsivos y los trastornos psiquiátricos con medicamentos psicotrópicos. También se ha recomendado la fisioterapia para mantener la función a medida que avanza la afección y la terapia ocupacional para centrarse en las actividades de la vida diaria, el asesoramiento a los cuidadores y la adaptación al entorno.
Epidemiología
Se cree que la prevalencia de DRPLA en la población japonesa es de 2 a 7 en 1.000.000. DRPLA se observa con relativa menos frecuencia en otras poblaciones étnicas y un análisis de los alelos ATN1 normales ha demostrado que las longitudes de repetición de CAG superiores a 17 son significativamente más frecuentes en la población japonesa.
Referencias
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