Síntesis de Corey – House - Corey–House synthesis

El Corey-House síntesis (también llamado la reacción de Corey-Posner-Whitesides-House y otras permutaciones) es una reacción orgánica que implica la reacción de un litio diorganylcuprate (R 2 CuLi) con un organilo de (pseudo) haluro (R'X) para formar un nuevo alcano , así como una especie de organocobre mal definida y haluro de litio como subproductos.

Li + [R – Cu – R] - + R'– X → R – R '+ "RCu" + Li + X -

En principio, un carbanión equivalente, como un organolitio o un reactivo de Grignard, puede reaccionar directamente (sin cobre) con un haluro de alquilo en una reacción de sustitución nucleofílica para formar un nuevo enlace carbono-carbono. Sin embargo, aparte del uso de acetiluros metálicos como nucleófilos, este proceso rara vez funciona bien en la práctica debido al intercambio metal-halógeno y / o la formación de grandes cantidades de productos secundarios de reducción o eliminación. Como solución a este problema, la reacción de Corey-House constituye un método general y de alto rendimiento para la unión de dos grupos alquilo o un grupo alquilo y un grupo arilo.

Alcance

El alcance de la síntesis de Corey-House es excepcionalmente amplio, y una gama de diorganilcupratos de litio (R 2 CuLi, R = 1 °, 2 ° o 3 ° alquilo , arilo o alquenilo ) y (pseudo) haluros de organilo (RX, R = alquilo, arilo o alquenilo metilo , bencílico , alílico , 1 ° o 2 ° cíclico y X = Br, I, OTs u OTf ; X = Cl es marginal) se acoplarán como socios de acoplamiento nucleófilos y electrófilos, respectivamente. La reacción normalmente tiene lugar a temperatura ambiente o menos en un disolvente etéreo. Debido a la amplia gama de socios de acoplamiento aplicables, la tolerancia del grupo funcional y la simplicidad operativa, la síntesis de Corey-House es una herramienta poderosa y práctica para la síntesis de moléculas orgánicas complejas. Sin embargo, como limitaciones, los haluros de alquilo impedidos (2 ° o 3 °) son generalmente sustratos no satisfactorios o de bajo rendimiento para la síntesis de Corey-House. Además, los alquinilcupratos son generalmente inertes en las condiciones habituales de acoplamiento. La formación de enlaces aril-arilo también es ineficaz y se logra de manera mucho más efectiva usando catálisis de paladio .

Proceso y mecanismo de reacción

La síntesis de Corey-House está precedida por dos pasos preliminares para preparar el reactivo de Gilman requerido a partir de un haluro de alquilo. En el primer paso, el haluro de alquilo se trata con metal de litio en éter seco para preparar un alquil-litio reactivo, RLi. El haluro de alquilo de partida para la etapa de litiación puede ser un cloruro, bromuro o yoduro de alquilo primario, secundario o terciario:

R – X + 2Li ° → RLi + Li + X -

En el segundo paso, se prepara un dialquilcuprato de litio , también conocido como reactivo de Gilman (llamado así por Henry Gilman de la Universidad Estatal de Iowa ) a partir del alquillitio mediante tratamiento con yoduro cuproso (CuI) en una reacción de transmetalación:

2RLi + CuI → Li + [R – Cu – R] - + LiI

Si el uso de reactivos de alquillitio está excluido por incompatibilidad de grupos funcionales, la transmetalación de otros metales (por ejemplo, Mg, Zn, Al, B) puede considerarse como alternativas para la preparación del reactivo de organocobre.

El proceso de síntesis de Corey-House es la reacción entre el reactivo de organocobre, generalmente un dialquilcuprato de litio como se preparó anteriormente, y un segundo (pseudo) haluro de alquilo o un yoduro de arilo. Esto da como resultado la formación de un enlace C – C entre los dos fragmentos orgánicos:

Li + [R – Cu – R] - + R'– X → R – R '+ "RCu" + LiX

A partir de la estequiometría, es evidente que un equivalente del grupo R se desperdicia como una especie de alquilcobre mal caracterizada (probablemente polimérica; generalmente se convierte en RH tras el tratamiento acuoso) en la forma más común de síntesis de Corey-House. Para evitar esto, para los casos en los que R es un fragmento precioso o complejo, un reactivo (R) (R U ) CuM, donde R U es un ligando ficticio intransferible (p. Ej., R U = ciano, alquinilo, 2-tienilo, etc.) se puede preparar y utilizar en su lugar.

Es importante notar que cuando R y R 'son diferentes, solo se obtiene el producto cruzado R – R'; R – R o R'– R 'no se forman en cantidades significativas. La reacción de Corey-House es, por tanto, un ejemplo de reacción de acoplamiento cruzado. La síntesis de Corey-House es, de hecho, una de las primeras reacciones de acoplamiento cruzado mediadas por metales de transición (o catalizadas, ver más abajo) que se han descubierto.

En el caso de bromuros y tosilatos de alquilo, se observa una inversión de configuración cuando se usa un electrófilo de alquilo configuracionalmente puro. Se cree que la reacción procede a través de un mecanismo similar a S N 2 para dar una especie de cobre (III), que sufre una eliminación reductora para dar el producto de acoplamiento. Cuando se usan yoduros de alquilo, se observa un desorden de la configuración, y se observa que se forman productos de ciclación para yoduros de alquilo con un tether de olefina, los cuales son indicativos de la participación de radicales.

Es importante señalar que para que esta reacción funcione satisfactoriamente, la pareja de acoplamiento de (pseudo) haluro de alquilo debe ser metilo, bencílico, alílico, 1 ° alquilo o 2 ° cicloalquilo. En la mayoría de los casos, los electrófilos de 3 ° y acíclicos de 2 ° dan resultados insatisfactorios. (Sin embargo, consulte a continuación las modificaciones recientes que permiten utilizar con éxito los electrófilos de 2 °). Por otro lado, los reactivos de organocobre estéricamente impedidos, incluidos los reactivos de alquilo 3 ° y otros reactivos ramificados, son generalmente tolerados. Sin embargo, los bromuros, yoduros y sulfonatos de arilo, que normalmente no experimentan sustitución nucleofílica en ausencia de un metal de transición, pueden usarse con éxito como compañeros de acoplamiento.

Versión catalítica

En 1971, Kochi informó que los reactivos de Grignard y los bromuros de alquilo podían acoplarse usando una cantidad catalítica de tetraclorocuprato de litio (II), un proceso que Schlosser y Fouquet extendieron a los tosilatos de alquilo. En el proceso catalítico, el reactivo de Grignard se somete a transmetalación con la sal o complejo de cobre para generar un organocuprato como intermedio catalítico, que luego se somete a reacción con el electrófilo (pseudo) haluro para formar el producto de acoplamiento y liberar el cobre y completar el ciclo catalítico. .

Acoplamiento Kochi-Schlosser.png

Bajo condiciones recientemente descubiertas, usando TMEDA como ligando para cobre y metóxido de litio como aditivo básico, ahora es posible acoplar reactivos de Grignard 1 °, 2 ° y 3 ° con bromuros y tosilatos de alquilo 1 ° y 2 ° con altos rendimientos con estéreoinversión casi exclusiva. Incluso los tosilatos de alquilo 2 ° β-ramificados reaccionan para dar un producto de acoplamiento con un rendimiento moderado, ampliando en gran medida el alcance de la síntesis catalítica de Corey-House (acoplamiento Kochi-Schlosser).

Fondo

Si bien Henry Gilman (Universidad Estatal de Iowa) informó sobre el acoplamiento de compuestos de organocobre y bromuro de alilo ya en 1936, cuatro químicos orgánicos (dos en Harvard y dos en MIT) desarrollaron completamente esta reacción:

Ver también

Referencias