Carnitina - Carnitine

Carnitina
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Datos clinicos
AHFS / Drugs.com Información detallada para el consumidor de Micromedex
Vías de
administración
Oral , intravenoso
Código ATC
Estatus legal
Estatus legal
Datos farmacocinéticos
Biodisponibilidad <10%
Enlace proteico Ninguno
Metabolismo levemente
Excreción Orina (> 95%)
Identificadores
  • 3-hidroxi-4- (trimetilazaniumil) butanoato
Número CAS
PubChem CID
DrugBank
ChemSpider
UNII
KEGG
CHEBI
CHEMBL
Tablero CompTox ( EPA )
Tarjeta de información ECHA 100.006.343 Edita esto en Wikidata
Datos químicos y físicos
Fórmula C 7 H 15 N O 3
Masa molar 161,201  g · mol −1
Modelo 3D ( JSmol )
  • C [N +] (C) (C) CC (CC (= O) [O -]) O
  • EnChI = 1S / C7H15NO3 / c1-8 (2,3) 5-6 (9) 4-7 (10) 11 / h6,9H, 4-5H2,1-3H3 chequeY
  • Clave: PHIQHXFUZVPYII-UHFFFAOYSA-N chequeY
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La carnitina es un compuesto de amonio cuaternario involucrado en el metabolismo de la mayoría de los mamíferos, plantas y algunas bacterias. En apoyo del metabolismo energético, la carnitina transporta ácidos grasos de cadena larga a las mitocondrias para oxidarlos para la producción de energía y también participa en la eliminación de productos del metabolismo de las células. Dadas sus funciones metabólicas clave, la carnitina se concentra en tejidos como el músculo esquelético y cardíaco que metabolizan los ácidos grasos como fuente de energía. Los individuos sanos, incluidos los vegetarianos estrictos , sintetizan suficiente L-carnitina in vivo para no requerir suplementos .

La carnitina existe como uno de dos estereoisómeros (los dos enantiómeros d -carnitina ( S - (+) -) y l -carnitina ( R - (-) -)). Ambos son biológicamente activos, pero solo la l -carnitina se encuentra naturalmente en los animales, y la d -carnitina es tóxica ya que inhibe la actividad de la forma l . A temperatura ambiente, la carnitina pura es un polvo blanco y un ion híbrido soluble en agua con baja toxicidad. Derivada de los aminoácidos, la carnitina se extrajo por primera vez de extractos de carne en 1905, lo que lleva a su nombre del latín, " caro / carnis " o carne.

Algunas personas con trastornos genéticos o médicos (como los bebés prematuros) no pueden producir suficiente carnitina, por lo que requieren suplementos dietéticos. A pesar del consumo común de suplementos de carnitina entre los atletas para mejorar el rendimiento del ejercicio o la recuperación, no hay suficiente evidencia clínica de alta calidad para indicar que proporciona algún beneficio.

Biosíntesis y metabolismo

Biosíntesis de carnitina

Muchos eucariotas tienen la capacidad de sintetizar carnitina, incluidos los humanos. Los seres humanos sintetizan carnitina a partir del sustrato TML (6- N- trimetilisina), que a su vez se deriva de la metilación del aminoácido lisina . A continuación, TML se hidroxila en hidroxitrimetilisina (HTML) mediante trimetilisina dioxigenasa (TMLD), lo que requiere la presencia de ácido ascórbico y hierro. Luego, HTML es escindido por HTML aldolasa (una enzima que requiere fosfato de piridoxal ), produciendo 4-trimetilaminobutiraldehído (TMABA) y glicina . Luego, TMABA se deshidrogena en gamma-butirobetaína en una reacción dependiente de NAD + , catalizada por TMABA deshidrogenasa. A continuación, la gamma-butirobetaína se hidroxila mediante la gamma butirobetaína hidroxilasa (una enzima que se une al zinc ) en l -carnitina, que requiere hierro en forma de Fe 2+ .

La carnitina participa en el transporte de ácidos grasos a través de la membrana mitocondrial, formando un éster de acetilcarnitina de cadena larga y siendo transportada por la carnitina palmitoiltransferasa I y la carnitina palmitoiltransferasa II . La carnitina también juega un papel en la estabilización de los niveles de acetil-CoA y coenzima A a través de la capacidad de recibir o dar un grupo acetilo.

Distribución tisular de enzimas biosintéticas de carnitina

La distribución tisular de las enzimas biosintéticas de carnitina en los seres humanos indica que la TMLD está activa en el hígado, el corazón, los músculos, el cerebro y su nivel más alto en los riñones. La actividad de HTMLA se encuentra principalmente en el hígado. La tasa de oxidación de TMABA es mayor en el hígado, con una actividad considerable también en el riñón.

Sistema de lanzadera de carnitina

Los ácidos grasos que flotan libremente , liberados de los tejidos adiposos a la sangre, se unen a la molécula de proteína transportadora conocida como albúmina sérica que transporta los ácidos grasos al citoplasma de las células diana como el corazón, el músculo esquelético y otras células tisulares, donde se encuentran se utilizan como combustible. Pero antes de que las células diana puedan usar los ácidos grasos para la producción de ATP y la oxidación β , los ácidos grasos con longitudes de cadena de 14 o más carbonos deben ser activados y posteriormente transportados a la matriz mitocondrial de las células en tres reacciones enzimáticas de la lanzadera de carnitina .

La primera reacción de la lanzadera de carnitina es un proceso de dos pasos catalizado por una familia de isoenzimas de acil-CoA sintetasa que se encuentran en la membrana mitocondrial externa , donde promueven la activación de ácidos grasos formando un enlace tioéster entre el ácido graso. grupo carboxilo y el grupo tiol de la coenzima A para producir un acil-CoA graso.

En el primer paso de la reacción, la acil-CoA sintetasa cataliza la transferencia del grupo monofosfato de adenosina (AMP) de una molécula de ATP al ácido graso generando un intermedio de acil-adenilato graso y un grupo pirofosfato (PP i ). El pirofosfato , formado a partir de la hidrólisis de los dos enlaces de alta energía en ATP, se hidroliza inmediatamente a dos molécula de P i por pirofosfatasa inorgánica. Esta reacción es altamente exergónica, lo que impulsa la reacción de activación hacia adelante y la hace más favorable. En el segundo paso, el grupo tiol de una coenzima A citosólica ataca al acil-adenilato, desplazando al AMP para formar tioéster acil-CoA graso.

En la segunda reacción, la acil-CoA se une transitoriamente al grupo hidroxilo de la carnitina para formar acil-carnitina grasa. Esta transesterificación es catalizada por una enzima que se encuentra en la membrana externa de las mitocondrias conocida como carnitina aciltransferasa 1 (también llamada carnitina palmitoiltransferasa 1, CPT1).

El éster graso de acil-carnitina formado luego se difunde a través del espacio intermembrana y entra en la matriz mediante la difusión facilitada a través de la translocasa de carnitina-acilcarnitina (CACT) ubicada en la membrana mitocondrial interna. Este antiportador devuelve una molécula de carnitina de la matriz al espacio intermembrana por cada molécula de acilcarnitina grasa que se mueve hacia la matriz.

En la tercera y última reacción de la lanzadera de carnitina, el grupo acilo graso se transfiere de la acil-carnitina grasa a la coenzima A, regenerando la acil-CoA grasa y una molécula de carnitina libre. Esta reacción tiene lugar en la matriz mitocondrial y es catalizada por la carnitina aciltransferasa 2 (también llamada carnitina palmitoiltransferasa 2, CPT2), que se encuentra en la cara interna de la membrana mitocondrial interna. Luego, la molécula de carnitina formada es transportada de regreso al espacio intermembrana por el mismo cotransportador (CACT) mientras que la acil-CoA grasa entra en la β-oxidación .

Regulación de la oxidación β de ácidos grasos

El proceso de entrada mediado por carnitina es un factor limitante de la velocidad de oxidación de los ácidos grasos y es un punto importante de regulación.

Inhibición

El hígado comienza a producir activamente triglicéridos a partir del exceso de glucosa cuando se le suministra glucosa que no se puede oxidar ni almacenar como glucógeno. Esto aumenta la concentración de malonil-CoA , el primer intermedio en la síntesis de ácidos grasos, lo que conduce a la inhibición de la carnitina aciltransferasa 1, evitando así la entrada de ácidos grasos en la matriz mitocondrial para la oxidación β . Esta inhibición evita la degradación de los ácidos grasos mientras se produce la síntesis.

Activación

La activación de la lanzadera de carnitina se produce debido a la necesidad de oxidación de ácidos grasos que se requiere para la producción de energía. Durante la contracción muscular vigorosa o durante el ayuno, la concentración de ATP disminuye y la concentración de AMP aumenta, lo que lleva a la activación de la proteína quinasa activada por AMP (AMPK). AMPK fosforila la acetil-CoA carboxilasa , que normalmente cataliza la síntesis de malonil-CoA. Esta fosforilación inhibe la acetil-CoA carboxilasa, que a su vez reduce la concentración de malonil-CoA. Los niveles más bajos de malonil-CoA desinhiben la carnitina aciltransferasa 1, lo que permite la importación de ácidos grasos a las mitocondrias y, en última instancia, repone el suministro de ATP .

Factores de transcripción

El receptor alfa activado por proliferador de peroxisomas (PPAR α ) es un receptor nuclear que funciona como factor de transcripción . Actúa en los músculos, el tejido adiposo y el hígado para activar un conjunto de genes esenciales para la oxidación de los ácidos grasos, incluidos los transportadores de ácidos grasos carnitina aciltransferasas 1 y 2, las grasas acil-CoA deshidrogenasas para corto, medio, largo y muy largo cadenas de acilo y enzimas relacionadas.

PPAR α funciona como factor de transcripción en dos casos; como se mencionó anteriormente cuando hay una mayor demanda de energía por el catabolismo de las grasas, como durante un ayuno entre comidas o por inanición prolongada. Además de eso, la transición del metabolismo fetal al neonatal en el corazón. En el feto, las fuentes de combustible en el músculo cardíaco son la glucosa y el lactato, pero en el corazón neonatal, los ácidos grasos son el combustible principal que requiere que se active el PPAR α para que, a su vez, pueda activar los genes esenciales para el metabolismo de los ácidos grasos en este escenario.

Defectos metabólicos de la oxidación de ácidos grasos.

Se han identificado más de 20 defectos genéticos humanos en el transporte u oxidación de ácidos grasos . En caso de defectos de oxidación de ácidos grasos , las acil-carnitinas se acumulan en las mitocondrias y se transfieren al citosol y luego a la sangre. Los niveles plasmáticos de acilcarnitina en recién nacidos pueden detectarse en una pequeña muestra de sangre mediante espectrometría de masas en tándem .

Cuando la oxidación β es defectuosa debido a una mutación o deficiencia de carnitina, la oxidación ω (omega) de los ácidos grasos se vuelve más importante en los mamíferos. En realidad, la ω oxidación de ácidos grasos es otra vía de degradación de FA en algunas especies de vertebrados y mamíferos que se produce en el retículo endoplásmico del hígado y el riñón, es la oxidación del ω carbono, el carbono más alejado del grupo carboxilo ( en contraste con la oxidación que ocurre en el extremo carboxilo de los ácidos grasos , en las mitocondrias).

Efectos fisiológicos

Como ejemplo de síntesis normal, una persona de 70 kilogramos (150 libras) produciría entre 11 y 34 mg de carnitina por día. Los adultos que consumen dietas mixtas de carnes rojas y otros productos animales ingieren entre 60 y 180 mg de carnitina al día, mientras que los veganos consumen entre 10 y 12 mg al día. La mayor parte (54-86%) de la carnitina obtenida de la dieta se absorbe en el intestino delgado antes de ingresar a la sangre. El contenido corporal total de carnitina es de aproximadamente 20 gramos (0,71 oz) en una persona que pesa 70 kilogramos (150 libras), y casi todo está contenido en las células del músculo esquelético. La carnitina se metaboliza a tasas de aproximadamente 400 μmol por día, una cantidad inferior al 1% de las reservas corporales totales.

Deficiencia

La deficiencia de carnitina es poco común en personas sanas sin trastornos metabólicos, lo que indica que la mayoría de las personas tienen niveles normales y adecuados de carnitina que normalmente se produce a través del metabolismo de los ácidos grasos. Un estudio encontró que los veganos no mostraban signos de deficiencia de carnitina. Los bebés, especialmente los bebés prematuros , tienen reservas bajas de carnitina, lo que requiere el uso de fórmulas infantiles fortificadas con carnitina como reemplazo de la leche materna , si es necesario.

Existen dos tipos de estados de deficiencia de carnitina. La deficiencia primaria de carnitina es un trastorno genético del sistema transportador de carnitina celular que suele aparecer a la edad de cinco años con síntomas de miocardiopatía, debilidad del músculo esquelético e hipoglucemia. Las deficiencias secundarias de carnitina pueden ocurrir como resultado de ciertos trastornos, como insuficiencia renal crónica , o en condiciones que reducen la absorción de carnitina o aumentan su excreción, como el uso de antibióticos , desnutrición y mala absorción después de la digestión .

Suplementacion

A pesar del interés generalizado entre los atletas por usar carnitina para mejorar el rendimiento del ejercicio, inhibir los calambres musculares o mejorar la recuperación del entrenamiento físico , la calidad de la investigación sobre estos posibles beneficios ha sido baja, lo que impide cualquier conclusión del efecto. En cantidades de suplemento de 2 a 6 gramos (0.071 a 0.212 oz) por día durante un mes, no hubo evidencia consistente de que la carnitina afectara el ejercicio o el rendimiento físico. Los suplementos de carnitina no mejoran el consumo de oxígeno ni las funciones metabólicas durante el ejercicio, ni aumentan la cantidad de carnitina en el músculo. No hay evidencia de que la L-carnitina influya en el metabolismo de las grasas o ayude a perder peso.

Infertilidad masculina

El contenido de carnitina del líquido seminal está directamente relacionado con el recuento y la motilidad de los espermatozoides, lo que sugiere que el compuesto podría ser valioso en el tratamiento de la infertilidad masculina.

Enfermedades

La carnitina se ha estudiado en diversas afecciones cardiometabólicas, lo que indica que se encuentra en investigación preliminar por su potencial como coadyuvante en enfermedades cardíacas y diabetes , entre muchos otros trastornos. La carnitina no tiene ningún efecto sobre la prevención de la mortalidad por todas las causas asociada con las enfermedades cardiovasculares y no tiene un efecto significativo sobre los lípidos sanguíneos .

Aunque existe alguna evidencia de metanálisis de que la suplementación con L-carnitina mejoró la función cardíaca en personas con insuficiencia cardíaca , no hay suficiente investigación para determinar su eficacia general para reducir el riesgo o tratar enfermedades cardiovasculares .

Solo hay investigaciones clínicas preliminares que indiquen el uso de suplementos de L-carnitina para mejorar los síntomas de la diabetes tipo 2 , como mejorar la tolerancia a la glucosa o reducir los niveles de glucosa en sangre en ayunas .

Los riñones contribuyen a la homeostasis general del cuerpo, incluidos los niveles de carnitina. En el caso de insuficiencia renal , el aumento de la eliminación urinaria de carnitina, la disminución de la síntesis endógena y la mala nutrición como resultado de la anorexia inducida por la enfermedad pueden resultar en deficiencia de carnitina. La carnitina no tiene ningún efecto sobre la mayoría de los parámetros en la enfermedad renal en etapa terminal, aunque puede reducir la proteína C reactiva , un biomarcador de la inflamación sistémica . Los niveles sanguíneos de carnitina y las reservas de músculos pueden disminuir, lo que puede contribuir a la anemia , debilidad muscular, fatiga, niveles alterados de grasas en sangre y trastornos cardíacos. Algunos estudios han demostrado que la suplementación con altas dosis de l -carnitina (a menudo inyectada) puede ayudar en el manejo de la anemia .

Fuentes

La forma presente en el cuerpo es la l- carnitina, que también es la forma presente en los alimentos. Las fuentes alimenticias ricas en l -carnitina son los productos animales, en particular la carne de vacuno y de cerdo. Las carnes rojas tienden a tener niveles más altos de l- carnitina. Los adultos que consumen diversas dietas que contienen productos de origen animal obtienen alrededor de 23-135 mg de carnitina por día. Los veganos consumen notablemente menos (alrededor de 10 a 12 mg) ya que sus dietas carecen de estos alimentos de origen animal ricos en carnitina. Aproximadamente del 54% al 86% de la carnitina dietética se absorbe en el intestino delgado y luego ingresa a la sangre. Incluso las dietas pobres en carnitina tienen poco efecto sobre el contenido total de carnitina, ya que los riñones la conservan.

Fuentes alimenticias seleccionadas de carnitina
Comida Miligramos (mg)
Bistec de res, cocido, 4 onzas (110 g) 56–162
Carne molida, cocida, 4 onzas (110 g) 87–99
Leche, entera, 1 taza (237 g) 8
Bacalao, cocido, 4 onzas (110 g) 4-7
Pechuga de pollo, cocida, 4 onzas (110 g) 3-5
Helado, ½ taza (125 mL) 3
Queso, cheddar, 2 onzas (57 g) 2
Pan integral, 2 rebanadas 0,2
Espárragos, cocidos, ½ taza (62 g) 0,1

En general, los seres humanos omnívoros consumen cada día entre 2 y 12  µmol  kg -1 de peso corporal, lo que representa el 75% de la carnitina en el cuerpo. Los seres humanos producen de forma endógena 1,2 µmol kg -1 de peso corporal de carnitina a diario, lo que representa el 25% de la carnitina del organismo. Los vegetarianos estrictos obtienen poca carnitina de fuentes dietéticas (0,1 µmol kg -1 de peso corporal al día), ya que se encuentra principalmente en alimentos de origen animal.

La L-carnitina, la acetil- 1 -carnitina y la propionil- 1 -carnitina están disponibles en píldoras o polvos de suplementos dietéticos , con una cantidad diaria de 0,5 a 1 g que se considera segura. También es un fármaco aprobado por la Administración de Alimentos y Medicamentos para tratar ciertos síndromes de deficiencia de carnitina primarios y secundarios secundarios a enfermedades hereditarias .

Interacciones farmacológicas y efectos adversos

La carnitina interactúa con antibióticos conjugados con pivalato como la pivampicilina . La administración crónica de estos antibióticos aumenta la excreción de pivaloil-carnitina, lo que puede conducir al agotamiento de la carnitina. El tratamiento con los anticonvulsivos ácido valproico , fenobarbital , fenitoína o carbamazepina reduce significativamente los niveles sanguíneos de carnitina.

Cuando se toma en una cantidad de aproximadamente 3 gramos (0.11 oz) por día, la carnitina puede causar náuseas , vómitos, calambres abdominales, diarrea y olor corporal con olor a pescado. Otros posibles efectos adversos incluyen erupción cutánea , debilidad muscular o convulsiones en personas con epilepsia .

Historia

La levocarnitina fue aprobada por la Administración de Drogas y Alimentos de los EE. UU . Como una nueva entidad molecular bajo la marca Carnitor el 27 de diciembre de 1985.

Ver también

Referencias