Ataxia-telangiectasia - Ataxia–telangiectasia

Clasificación	D ICD - 10 : G11.3 ; ICD - 9-CM : 334,8 ; OMIM : 208900 ; DeCS : D001260 ; Enfermedades DB : 1025 ;
Recursos externos	MedlinePlus : 001394 ; eMedicine : derm / 691 oph / 319 ; GeneReviews : ataxia-telangiectasia ; Orphanet : 100 ;

Ataxia-telangiectasia
Ataxia-telangiectasia
Otros nombres	Síndrome de Louis-Bar
	Autosómica recesiva
Especialidad	Neurología , genética médica

La ataxia-telangiectasia ( AT o A-T ), también conocida como síndrome de ataxia-telangiectasia o síndrome de Louis-Bar , es una enfermedad rara, neurodegenerativa , autosómica recesiva que causa discapacidad grave. La ataxia se refiere a la mala coordinación y la telangiectasia de los pequeños vasos sanguíneos dilatados, los cuales son características de la enfermedad. La A – T afecta muchas partes del cuerpo:

Daña ciertas áreas del cerebro, incluido el cerebelo , lo que causa dificultades con el movimiento y la coordinación.
Debilita el sistema inmunológico , provocando una predisposición a las infecciones.
Previene la reparación del ADN roto, aumentando el riesgo de cáncer.

Los síntomas aparecen con mayor frecuencia en la primera infancia (la etapa del niño pequeño) cuando los niños comienzan a sentarse o caminar. Aunque por lo general comienzan a caminar a una edad normal, se tambalean o se balancean al caminar, pararse o sentarse. Al final de la edad preescolar y temprana, desarrollan dificultad para mover los ojos de forma natural de un lugar a otro ( apraxia oculomotora ). Desarrollan habla arrastrada o distorsionada y problemas para tragar. Algunos tienen un mayor número de infecciones del tracto respiratorio (infecciones de oído, sinusitis , bronquitis y neumonía ). Debido a que no todos los niños se desarrollan de la misma manera o al mismo ritmo, pueden pasar algunos años antes de que la A – T se diagnostique correctamente. La mayoría de los niños con A – T tienen síntomas neurológicos estables durante los primeros 4 a 5 años de vida, pero comienzan a mostrar problemas cada vez mayores en los primeros años escolares.

La A – T es causada por un defecto en el gen ATM , que está involucrado en el reconocimiento y reparación del ADN dañado. Se estima que la prevalencia de A – T es tan alta como 1 de cada 40.000 hasta tan baja como 1 de cada 300.000 personas.

Signos y síntomas

Existe una variabilidad sustancial en la gravedad de las características de A – T entre los individuos afectados y en diferentes edades. Los siguientes síntomas o problemas son características comunes o importantes de A – T:

Ataxia (dificultad con el control del movimiento) que es aparente temprano pero empeora en la escuela hasta la preadolescencia
Apraxia oculomotora (dificultad para coordinar el movimiento de la cabeza y los ojos al cambiar la mirada de un lugar a otro)
Movimientos involuntarios
Telangiectasia (vasos sanguíneos dilatados) sobre el blanco (esclerótica) de los ojos, lo que los hace parecer inyectados en sangre. Estos no son evidentes en la infancia y pueden aparecer por primera vez entre los 5 y los 8 años de edad. La telangiectasia también puede aparecer en áreas de piel expuestas al sol.
Problemas con infecciones, especialmente de oídos, senos nasales y pulmones.
Mayor incidencia de cáncer (principalmente, pero no exclusivamente, linfomas y leucemias)
Inicio tardío o desarrollo puberal incompleto y menopausia muy temprana
Tasa de crecimiento más lenta (peso y / o altura)
Babeo especialmente en niños pequeños cuando están cansados o concentrados en actividades.
Disartria (sonidos del habla arrastrados, lentos o distorsionados)
Diabetes en la adolescencia o más tarde
Cambios prematuros en el cabello y la piel.

Muchos niños inicialmente reciben un diagnóstico erróneo de parálisis cerebral. Es posible que el diagnóstico de A – T no se realice hasta los años preescolares, cuando aparecen o empeoran los síntomas neurológicos de alteración de la marcha, la coordinación de las manos, el habla y el movimiento de los ojos, y aparece por primera vez la telangiectasia. Debido a que la A – T es tan poco común, es posible que los médicos no estén familiarizados con los síntomas o los métodos para hacer un diagnóstico. La aparición tardía de telangiectasias puede ser una barrera para el diagnóstico. También puede pasar algún tiempo antes de que los médicos consideren la A – T como una posibilidad debido a la estabilidad temprana de los síntomas y signos. Hay pacientes a los que se les ha diagnosticado AT solo en la edad adulta debido a una forma atenuada de la enfermedad, y esto se ha correlacionado con el tipo de mutación de su gen.

Ataxia y otros problemas neurológicos

Los primeros indicios de A – T suelen ocurrir durante los primeros años de vida. Los niños comienzan a caminar a una edad normal, pero es posible que no mejoren mucho con respecto a su marcha inestable inicial. A veces tienen problemas para permanecer de pie o sentados y tienden a balancearse hacia atrás o de lado a lado. En los años de la escuela primaria, caminar se vuelve más difícil y los niños usarán puertas y paredes como apoyo. Los niños con A – T a menudo parecen mejor cuando corren o caminan rápidamente en comparación con cuando caminan lentamente o están parados en un solo lugar. Alrededor del comienzo de su segunda década, los niños con la forma más severa ("clásica") de A – T comienzan a usar una silla de ruedas para largas distancias. Durante los años escolares, los niños pueden tener cada vez más dificultades para leer debido a la falta de coordinación del movimiento de los ojos. Al mismo tiempo, pueden surgir otros problemas con las funciones motoras finas (escribir, colorear y usar utensilios para comer) y con dificultad para hablar (disartria). La mayoría de estos problemas neurológicos dejan de progresar después de la edad de aproximadamente 12 a 15 años, aunque los movimientos involuntarios pueden comenzar a cualquier edad y pueden empeorar con el tiempo. Estos movimientos adicionales pueden tomar muchas formas, incluidos pequeños tirones de manos y pies que parecen inquietudes ( corea ), movimientos de torsión más lentos de la parte superior del cuerpo ( atetosis ), adopción de posturas rígidas y torcidas ( distonía ), tirones ocasionales incontrolados ( mioclónicos). sacudidas ) y varios movimientos rítmicos y no rítmicos con intentos de acción coordinada (temblores).

Telangiectasia

Telangiectasia ocular en una persona con A – T

Los vasos sanguíneos prominentes (telangiectasia) sobre el blanco (esclerótica) de los ojos suelen aparecer a la edad de 5 a 8 años, pero a veces aparecen más tarde o no aparecen en absoluto. La ausencia de telangiectasia no excluye el diagnóstico de A – T. Potencialmente un problema cosmético, las telangiectasias oculares no sangran ni pican, aunque a veces se diagnostican erróneamente como conjuntivitis crónica. Es su naturaleza constante, que no cambia con el tiempo, el clima o las emociones, lo que los distingue de otros vasos sanguíneos visibles. La telangiectasia también puede aparecer en áreas de la piel expuestas al sol, especialmente en la cara y las orejas. Ocurren en la vejiga como una complicación tardía de la quimioterapia con ciclofosfamida, se han observado en lo profundo del cerebro de personas mayores con A – T y, ocasionalmente, surgen en el hígado y los pulmones.

Problemas inmunes

Aproximadamente dos tercios de las personas con A – T tienen anomalías del sistema inmunológico. Las anomalías más comunes son niveles bajos de una o más clases de inmunoglobulinas (subclases IgG, IgA, IgM e IgG), que no producen anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones, y que tienen un número bajo de linfocitos (especialmente linfocitos T) en el sangre. Algunas personas tienen infecciones frecuentes del tracto respiratorio superior (resfriados, sinusitis y de oído) e inferior (bronquitis y neumonía). Todos los niños con A – T deben someterse a una evaluación del sistema inmunológico para detectar a aquellos con problemas graves que requieren tratamiento para minimizar el número o la gravedad de las infecciones. Algunas personas con A – T necesitan inmunizaciones adicionales (especialmente con vacunas contra la neumonía y la influenza), antibióticos para brindar protección (profilaxis) contra infecciones y / o infusiones de inmunoglobulinas (gammaglobulina). La necesidad de estos tratamientos debe ser determinada por un experto en el campo de las inmunodeficiencias o enfermedades infecciosas.

Cáncer

Las personas con A – T tienen una incidencia muy aumentada (aproximadamente un 25% de riesgo de por vida) de cánceres, particularmente linfomas y leucemia , pero pueden ocurrir otros cánceres.

Las mujeres que son portadoras de A – T (que tienen una copia mutada del gen ATM) tienen aproximadamente un riesgo dos veces mayor de desarrollar cáncer de mama en comparación con la población general. Esto incluye a todas las madres de niños A – T y algunas parientes femeninas. El consenso actual es que las pruebas de detección especiales no son útiles, pero todas las mujeres deben someterse a una vigilancia rutinaria del cáncer.

Piel

La A – T puede causar características de envejecimiento prematuro, como el encanecimiento prematuro del cabello. También puede causar vitiligo (una enfermedad autoinmune que causa la pérdida del pigmento de la piel que resulta en una apariencia manchada de "lejía") y verrugas que pueden ser extensas y recalcitrantes al tratamiento. Un pequeño número de personas desarrolla una enfermedad inflamatoria crónica de la piel (granulomas).

Enfermedad pulmonar

La enfermedad pulmonar crónica se desarrolla en más del 25% de las personas con A – T.

Las pruebas de función pulmonar (espirometría) deben realizarse al menos una vez al año en niños con edad suficiente para realizarlas, las vacunas antigripales y neumocócicas administradas a las personas elegibles y las infecciones sinopulmonares tratadas de manera agresiva para limitar el desarrollo de la enfermedad pulmonar crónica.

Alimentación, deglución y nutrición.

La alimentación y la deglución pueden resultar difíciles para las personas con A – T a medida que envejecen.

Los movimientos involuntarios pueden dificultar o ensuciar la alimentación y prolongar excesivamente la hora de comer. Puede ser más fácil alimentarse con los dedos que usar utensilios (p. Ej., Cuchara o tenedor). En el caso de los líquidos, a menudo es más fácil beber de un recipiente cerrado con una pajita que de un vaso abierto. Es posible que los cuidadores deban proporcionar alimentos o líquidos para que la autoalimentación sea posible, o pueden necesitar alimentar a la persona con A – T. En general, las comidas deben completarse en aproximadamente 30 minutos. Las comidas más largas pueden ser estresantes, interferir con otras actividades diarias y limitar la ingesta de líquidos y nutrientes necesarios.

Si ocurren problemas para tragar ( disfagia ), generalmente se presentan durante la segunda década de la vida. La disfagia es común debido a los cambios neurológicos que interfieren con la coordinación de los movimientos de la boca y la faringe (garganta) que son necesarios para una deglución segura y eficiente. Los problemas de coordinación que afectan a la boca pueden dificultar la masticación y aumentar la duración de las comidas. Los problemas que involucran la faringe pueden hacer que se inhalen líquidos, alimentos y saliva hacia las vías respiratorias (aspiración). Las personas con disfagia pueden no toser cuando aspiran (aspiración silenciosa). Los problemas para tragar y especialmente los problemas para tragar con aspiración silenciosa pueden causar problemas pulmonares debido a la incapacidad para toser y eliminar los alimentos y líquidos de las vías respiratorias.

Señales de advertencia de un problema para tragar

Asfixia o tos al comer o beber
Poco aumento de peso (durante las edades de crecimiento esperado) o pérdida de peso a cualquier edad
Babeo excesivo
Horas de comida de más de 40 a 45 minutos, de forma regular
Los alimentos o bebidas que antes se disfrutaban ahora se rechazan o se dificultan
Problemas para masticar
Aumento de la frecuencia o duración de la respiración o problemas respiratorios.
Aumento de infecciones pulmonares.

Ojo y visión

La mayoría de las personas desarrollan telangiectasia (vasos sanguíneos prominentes) en la membrana que cubre la parte blanca ( esclerótica ) del ojo.
La visión (capacidad de ver objetos enfocados) es normal.
El control del movimiento ocular a menudo se ve afectado, lo que afecta las funciones visuales que requieren movimientos oculares rápidos y precisos de un punto a otro (por ejemplo, lectura).
Las desalineaciones oculares ( estrabismo ) son comunes, pero pueden tratarse.
Puede haber dificultad para coordinar la posición de los ojos y dar forma a la lente para ver los objetos de cerca.

Ortopedía

Muchas personas con A – T desarrollan deformidades de los pies que agravan la dificultad que tienen para caminar debido a la falta de coordinación. El tratamiento temprano puede retrasar la progresión de esta deformidad. La corrección quirúrgica o de refuerzo a veces mejora la estabilidad en el tobillo lo suficiente como para permitirle a una persona caminar con apoyo o soportar peso durante los traslados asistidos de un asiento a otro. La escoliosis severa es relativamente poco común, pero probablemente ocurre con más frecuencia que en aquellos sin A – T. La fusión espinal solo está indicada en raras ocasiones.

Genética

A-T se hereda en un autosómica recesiva moda

La A – T está causada por mutaciones en el gen ATM (ATM serina / treonina quinasa o ataxia-telangiectasia mutado), que se clonó en 1995. ATM se encuentra en el cromosoma humano 11 (11q22.3) y está formado por 69 exones diseminados a través de 150 kb de ADN genómico.

El modo de herencia de A – T es autosómico recesivo . Cada padre es un portador, lo que significa que tiene una copia normal del gen A – T (ATM) y una copia que está mutada. La A – T ocurre si un niño hereda el gen A – T mutado de cada padre, por lo que en una familia con dos padres portadores, hay 1 posibilidad entre 4 de que un niño nacido de los padres tenga el trastorno. El diagnóstico prenatal (y la detección de portadores) se puede realizar en familias si se han identificado los errores (mutación) en los dos genes ATM de un niño afectado. El proceso de hacer esto puede ser complicado y, como requiere tiempo, debe organizarse antes de la concepción.

La búsqueda de mutaciones en el gen ATM de una persona no relacionada (por ejemplo, el cónyuge de un portador A – T conocido) presenta desafíos importantes. Los genes suelen tener variantes ortográficas (polimorfismos) que no afectan la función. En un gen tan grande como ATM, es probable que ocurran tales variantes ortográficas y los médicos no siempre pueden predecir si una variante específica causará o no una enfermedad. La asesoría genética puede ayudar a los miembros de la familia de un paciente A – T a comprender qué se puede y qué no se puede probar, y cómo se deben interpretar los resultados de la prueba.

Los portadores de A – T, como los padres de una persona con A – T, tienen una copia mutada del gen ATM y una copia normal. Generalmente son saludables, pero existe un mayor riesgo de cáncer de mama en las mujeres. Este hallazgo se ha confirmado de diversas formas y es objeto de investigaciones actuales. Se recomienda la vigilancia estándar (incluidos los autoexámenes de mama mensuales y la mamografía según el programa habitual para la edad), a menos que se indiquen pruebas adicionales porque la persona tiene otros factores de riesgo (p. Ej., Antecedentes familiares de cáncer de mama).

Fisiopatología

¿Cómo crea la pérdida de la proteína ATM un trastorno multisistémico?

Características de la proteína ATM

La A – T se ha descrito como un síndrome de inestabilidad del genoma, un trastorno de reparación del ADN y un síndrome de respuesta al daño del ADN (DDR). ATM , el gen responsable de este trastorno multisistémico, codifica una proteína del mismo nombre que coordina la respuesta celular a las roturas de la doble hebra del ADN (DSB). La radioterapia, la quimioterapia que actúa como radiación (fármacos radiomiméticos) y ciertos procesos bioquímicos y metabolitos pueden causar DSB. Cuando ocurren estas rupturas, la ATM impide que la célula produzca nuevo ADN (detención del ciclo celular) y recluta y activa otras proteínas para reparar el daño. Por lo tanto, ATM permite que la célula repare su ADN antes de que se complete la división celular. Si el daño del ADN es demasiado severo, ATM mediará el proceso de muerte celular programada (apoptosis) para eliminar la célula y prevenir la inestabilidad genómica.

Cáncer y radiosensibilidad

En ausencia de la proteína ATM, la regulación del punto de control del ciclo celular y la muerte celular programada en respuesta a las DSB son defectuosas. El resultado es una inestabilidad genómica que puede conducir al desarrollo de cánceres.

La irradiación y los compuestos radiomiméticos inducen DSB que no pueden repararse adecuadamente cuando no hay ATM. En consecuencia, estos agentes pueden resultar especialmente citotóxicos para las células A-T y las personas con A-T.

Retraso en el desarrollo puberal (disgenesia gonadal)

La infertilidad se describe a menudo como una característica de A – T. Si bien este es ciertamente el caso del modelo de ratón de A – T, en humanos puede ser más exacto caracterizar la anomalía reproductiva como atrofia gonadal o disgenesia caracterizada por retraso en el desarrollo puberal. Debido a que los DSB programados se generan para iniciar recombinaciones genéticas involucradas en la producción de espermatozoides y óvulos en los órganos reproductivos (un proceso conocido como meiosis), los defectos meióticos y la detención pueden ocurrir cuando la ATM no está presente.

Defectos del sistema inmunológico y cánceres relacionados con el sistema inmunológico

ATM y el sistema inmunológico

A medida que los linfocitos se desarrollan a partir de células madre en la médula ósea hacia linfocitos maduros en la periferia, reorganizan segmentos especiales de su ADN [proceso de recombinación V (D) J]. Este proceso les obliga a hacer DSB, que son difíciles de reparar en ausencia de ATM. Como resultado, la mayoría de las personas con A – T tienen un número reducido de linfocitos y cierto deterioro de la función de los linfocitos (como una capacidad alterada para producir anticuerpos en respuesta a vacunas o infecciones). Además, los fragmentos rotos de ADN en los cromosomas implicados en los reordenamientos mencionados anteriormente tienden a recombinarse con otros genes (translocación), lo que hace que las células sean propensas al desarrollo de cáncer (linfoma y leucemia).

Cambios progericos

Las células de personas con A – T demuestran inestabilidad genómica, crecimiento lento y senescencia prematura en cultivo, telómeros acortados y una respuesta de estrés continua de bajo nivel. Estos factores pueden contribuir a los cambios progericos (signos de envejecimiento prematuro) de la piel y el cabello que a veces se observan en personas con A – T. Por ejemplo, el daño del ADN y la inestabilidad genómica provocan la diferenciación de las células madre de los melanocitos (MSC) que produce el encanecimiento. Por lo tanto, la ATM puede ser un "punto de control del tallo" que protege contra la diferenciación de MSC y el encanecimiento prematuro del cabello.

Telangiectasia

Aún no se conoce la causa de la telangiectasia o de los vasos sanguíneos dilatados en ausencia de la proteína ATM.

Aumento de los niveles de alfafetoproteína (AFP)

Aproximadamente el 95% de las personas con A – T tienen niveles elevados de AFP en suero después de los dos años, y los niveles medidos de AFP parecen aumentar lentamente con el tiempo. Los niveles de AFP son muy altos en el recién nacido y normalmente descienden a niveles de adultos durante el primer año hasta los 18 meses. Aún no se conoce la razón por la cual los individuos con A – T tienen niveles elevados de AFP.

Neurodegeneración

La A – T es uno de varios trastornos de reparación del ADN que resultan en anomalías neurológicas o degeneración. Podría decirse que algunos de los síntomas más devastadores de la A – T son el resultado de la degeneración cerebelosa progresiva, caracterizada por la pérdida de células de Purkinje y, en menor medida, de células granulares (ubicadas exclusivamente en el cerebelo). Se desconoce la causa de esta pérdida celular, aunque se han propuesto muchas hipótesis basadas en experimentos realizados tanto en cultivo celular como en el modelo de ratón de A – T. Las hipótesis actuales que explican la neurodegeneración asociada con A – T incluyen las siguientes:

Respuesta defectuosa al daño del ADN en las neuronas que puede conducir a
- Eliminación fallida de neuronas dañadas genómicamente durante el desarrollo
- Estrés de transcripción y transcripción abortiva, incluidas las lesiones dependientes del complejo de escisión de la topoisomerasa 1 (TOP1cc)
- Aneuploidía
Respuesta defectuosa al estrés oxidativo caracterizada por ROS elevados y metabolismo celular alterado
Disfunción mitocondrial
Defectos en la función neuronal:
- Reentrada inapropiada del ciclo celular de neuronas posmitóticas (maduras)
- Desregulación sináptica / vesicular
- Desregulación de HDAC4
- Hipermetilación de histonas y epigenética alterada
Recambio de proteínas alterado

Estas hipótesis pueden no ser mutuamente excluyentes y más de uno de estos mecanismos puede ser la base de la muerte de las células neuronales cuando hay una ausencia o deficiencia de ATM. Además, el daño cerebeloso y la pérdida de Purkinje y de células granulares no explican todas las anomalías neurológicas que se observan en las personas con A – T. Se están investigando activamente los efectos de la deficiencia de ATM en otras áreas del cerebro fuera del cerebelo.

Exposicion a la radiación

Las personas con A – T tienen una mayor sensibilidad a la radiación ionizante (rayos X y rayos gamma). Por lo tanto, la exposición a los rayos X debe limitarse a los momentos en que sea médicamente necesario, ya que exponer a un paciente A – T a radiación ionizante puede dañar las células de tal manera que el cuerpo no puede repararlas. Las células pueden hacer frente normalmente a otras formas de radiación, como la luz ultravioleta, por lo que no es necesario tomar precauciones especiales por la exposición a la luz solar.

Diagnóstico

El diagnóstico de A-T generalmente se sospecha por la combinación de características clínicas neurológicas (ataxia, control anormal del movimiento ocular e inestabilidad postural) con telangiectasia y, a veces, aumento de infecciones, y se confirma por anomalías específicas de laboratorio (niveles elevados de alfafetoproteína , aumento rotura cromosómica o muerte celular de los glóbulos blancos después de la exposición a rayos X, ausencia de la proteína ATM en los glóbulos blancos o mutaciones en cada uno de los genes ATM de la persona).

En la mayoría de las personas con A – T se presentan diversas anomalías de laboratorio, lo que permite realizar un diagnóstico tentativo en presencia de características clínicas típicas. No todas las anomalías se observan en todos los pacientes. Estas anomalías incluyen:

Niveles de alfa-fetoproteína elevados y en aumento lento en suero después de los 2 años de edad
Inmunodeficiencia con niveles bajos de inmunoglobulinas (especialmente subclases IgA, IgM, IgG e IgG) y bajo número de linfocitos en la sangre
Inestabilidad cromosómica (fragmentos de cromosomas rotos)
Mayor sensibilidad de las células a la exposición a los rayos X (las células mueren o desarrollan aún más roturas y otros daños a los cromosomas)
Atrofia cerebelosa en la resonancia magnética

El diagnóstico se puede confirmar en el laboratorio al encontrar una ausencia o deficiencia de la proteína ATM en células sanguíneas cultivadas, una ausencia o deficiencia de la función ATM (ensayo de quinasa) o mutaciones en ambas copias del gen ATM de la célula. Estas pruebas más especializadas no siempre son necesarias, pero son particularmente útiles si los síntomas de un niño son atípicos.

Diagnóstico diferencial

Hay varios otros trastornos con síntomas o características de laboratorio similares que los médicos pueden considerar al diagnosticar A – T. Los tres trastornos más comunes que a veces se confunden con A – T son:

Parálisis cerebral
Ataxia de Friedreich
Apraxia oculomotora de Cogan

Cada uno de estos se puede distinguir de A – T por el examen neurológico y la historia clínica.

La parálisis cerebral (PC) describe un trastorno no progresivo de la función motora derivado de una malformación o daño temprano al cerebro. La PC puede manifestarse de muchas formas, dada la diferente forma en que se puede dañar el cerebro; en común a todas las formas es la aparición de signos y síntomas de deterioro a medida que el niño se desarrolla. Sin embargo, los hitos que se han logrado y las funciones neurológicas que se han desarrollado no se deterioran en la PC como suele ocurrir en los niños con A – T en los últimos años preescolares. La mayoría de los niños con ataxia causada por parálisis cerebral no comienzan a caminar a una edad normal, mientras que la mayoría de los niños con A – T comienzan a caminar a una edad normal, aunque a menudo se "tambalean" desde el principio. Sin embargo, la ataxia pura es una manifestación rara de daño o malformación cerebral temprana, y se debe considerar y buscar la posibilidad de un trastorno genético oculto del cerebro en aquellos en quienes la ataxia es la principal manifestación de PC. Los niños con parálisis cerebral atáxica no manifestarán las anomalías de laboratorio asociadas con A – T.

La apraxia occulomotora de Cogan es un trastorno poco frecuente del desarrollo. Los niños afectados tienen dificultad para mover los ojos solo hacia un nuevo objetivo visual, por lo que girarán la cabeza más allá del objetivo para "arrastrar" los ojos al nuevo objeto de interés y luego girarán la cabeza hacia atrás. Esta tendencia se hace evidente al final de la infancia y en los primeros años de la vida, y en su mayoría mejora con el tiempo. Esto contrasta con las dificultades oculomotoras evidentes en los niños con A – T, que no son evidentes en la primera infancia pero que surgen con el tiempo. La apraxia oculomotora de Cogan es generalmente un problema aislado o puede estar asociada con un retraso del desarrollo más amplio.

La ataxia de Friedreich (AF) es la causa genética más común de ataxia en los niños. Como A – T, FA es una enfermedad recesiva, que aparece en familias sin antecedentes del trastorno. La FA es causada por una mutación en el gen de la frataxina, con mayor frecuencia una expansión de una repetición natural de las tres bases de nucleótidos GAA de las habituales 5-33 repeticiones de esta secuencia de trinucleótidos a más de 65 repeticiones en cada cromosoma. La ataxia aparece con mayor frecuencia entre los 10 y los 15 años de edad y se diferencia de la A a la T por la ausencia de telangiectasia y apraxia oculomotora, una alfafetoproteína normal y la presencia frecuente de escoliosis, ausencia de reflejos tendinosos y características anormales en el electrocardiograma. . Los individuos con AF manifiestan dificultad para pararse en un lugar que se ve reforzado por el cierre de los ojos (signo de Romberg) que no es tan evidente en aquellos con A – T, aunque aquellos con A – T pueden tener mayor dificultad para pararse en un lugar con sus ojos se abren.

Hay otros trastornos raros que pueden confundirse con A – T, ya sea por características clínicas similares, una similitud de algunas características de laboratorio o ambas. Éstos incluyen:

Ataxia-apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1)
Ataxia-apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2 también conocida como SCAR1)
Trastorno similar a ataxia-telangiectasia (ATLD)
Síndrome de rotura de Nijmegen (NBS)

Comparación de las características clínicas y de laboratorio de los trastornos genéticos raros que pueden confundirse con A – T

La ataxia-apraxia oculomotora tipo 1 (AOA1) es un trastorno autosómico recesivo similar a A-T en la manifestación de problemas crecientes con la coordinación y apraxia oculomotora, a menudo a una edad similar a los que tienen A-T. Es causada por una mutación en el gen que codifica la proteína aprataxina. Los individuos afectados se diferencian de aquellos con A – T por la aparición temprana de neuropatía periférica, dificultad manifiesta al inicio de la evolución de la mirada y ausencia de telangiectasia ocular, pero las características de laboratorio son de importancia clave en la diferenciación de las dos. Los individuos con AOA1 tienen AFP normal, medidas normales de función inmunológica y después de 10 a 15 años tienen niveles séricos bajos de albúmina. Las pruebas genéticas del gen de la aprataxina pueden confirmar el diagnóstico. No existe un mayor riesgo de cáncer.

La ataxia-apraxia oculomotora tipo 2 (AOA2) es un trastorno autosómico recesivo también similar a A-T en la manifestación de problemas crecientes de coordinación y neuropatía periférica, pero la apraxia oculomotora está presente sólo en la mitad de los individuos afectados. No se desarrolla telangiectasia ocular. Las anomalías de laboratorio de AOA2 son como A – T, ya diferencia de AOA1, en tener un nivel elevado de AFP en suero, pero como AOA1 y a diferencia de A – T en tener marcadores normales de función inmunológica. Las pruebas genéticas del gen de la senataxina (SETX) pueden confirmar el diagnóstico. No existe un mayor riesgo de cáncer.

El trastorno similar a ataxia-telangiectasia (ATLD) es una condición extremadamente rara, causada por una mutación en el gen hMre11 , que podría considerarse en el diagnóstico diferencial de A – T. Los pacientes con ATLD son muy similares a aquellos con A – T en mostrar una ataxia cerebelosa progresiva, hipersensibilidad a las radiaciones ionizantes e inestabilidad genómica. Aquellos raros individuos con ATLD que están bien descritos se diferencian de aquellos con A – T por la ausencia de telangiectasia, niveles normales de inmunoglobulina, un inicio tardío y una progresión más lenta de los síntomas. Debido a su rareza, aún no se sabe si el ATLD conlleva un mayor riesgo de desarrollar cáncer. Debido a que las mutaciones de Mre11 que deterioran gravemente la proteína MRE11 son incompatibles con la vida, todos los individuos con ATLD tienen alguna función parcial de la proteína Mre11 y, por lo tanto, es probable que todos tengan sus propios niveles de gravedad de la enfermedad.

El síndrome de rotura de Nijmegen (NBS) es un trastorno genético poco común que tiene una inestabilidad cromosómica similar a la que se observa en las personas con A – T, pero los problemas experimentados son bastante diferentes. Los niños con NBS tienen microcefalia significativa, una apariencia facial distinta, baja estatura y deterioro cognitivo moderado, pero no experimentan ningún deterioro neurológico con el tiempo. Al igual que aquellos con A – T, los niños con NBS tienen mayor sensibilidad a la radiación, predisposición al linfoma y leucemia y algunas medidas de laboratorio de la función inmune deteriorada, pero no tienen telangiectasia ocular ni un nivel elevado de AFP .

Las proteínas expresadas por los genes hMre11 (defectuoso en ATLD) y Nbs1 (defectuoso en NBS) existen en la célula como un complejo, junto con una tercera proteína expresada por el gen hRad50 . Este complejo, conocido como complejo MRN , juega un papel importante en la reparación y señalización de daños en el ADN y es necesario para reclutar ATM en los sitios de roturas de doble hebra del ADN. Mre11 y Nbs1 también son objetivos para la fosforilación por la ATM quinasa. Por tanto, la similitud de las tres enfermedades puede explicarse en parte por el hecho de que los productos proteicos de los tres genes mutados en estos trastornos interactúan en vías comunes en la célula.

La diferenciación de estos trastornos a menudo es posible con características clínicas y pruebas de laboratorio seleccionadas. En los casos en que la distinción no esté clara, los laboratorios clínicos pueden identificar anomalías genéticas de ATM, aprataxina y senataxina, y los centros especializados pueden identificar anomalías de las proteínas de genes potencialmente responsables, como ATM, MRE11, nibrina, TDP1, aprataxina y senataxina también. como otras proteínas importantes para la función ATM como ATR, DNA-PK y RAD50.