Síntesis enantioselectiva - Enantioselective synthesis

En la reacción de dihidroxilación de Sharpless , la quiralidad del producto puede controlarse mediante la " mezcla AD " utilizada. Este es un ejemplo de síntesis enantioselectiva usando inducción asimétrica.

Clave: R L = sustituyente más grande; R M = sustituyente de tamaño mediano; R S = sustituyente más pequeño
Dos enantiómeros de un alfa aminoácido genérico

La síntesis enantioselectiva , también llamada síntesis asimétrica , es una forma de síntesis química. La IUPAC lo define como: una reacción química (o secuencia de reacción) en la que se forman uno o más elementos nuevos de quiralidad en una molécula de sustrato y que produce productos estereoisoméricos ( enantioméricos o diastereoisoméricos ) en cantidades desiguales .

En pocas palabras: es la síntesis de un compuesto mediante un método que favorece la formación de un enantiómero o diastereómero específico. Los enantiómeros son estereoisómeros que tienen configuraciones opuestas en cada centro quiral. Los diastereómeros son estereoisómeros que se diferencian en uno o más centros quirales.

La síntesis enantioselectiva es un proceso clave en la química moderna y es particularmente importante en el campo de los productos farmacéuticos , ya que los diferentes enantiómeros o diastereómeros de una molécula a menudo tienen una actividad biológica diferente .

Visión general

Un perfil de energía de una reacción de adición enantioselectiva.

Muchos de los componentes básicos de los sistemas biológicos, como los azúcares y los aminoácidos, se producen exclusivamente como un enantiómero . Como resultado, los sistemas vivos poseen un alto grado de quiralidad química y, a menudo, reaccionarán de manera diferente con los diversos enantiómeros de un compuesto dado. Ejemplos de esta selectividad incluyen:

Como tal, la síntesis enantioselectiva es de gran importancia pero también puede ser difícil de lograr. Los enantiómeros poseen entalpías y entropías idénticas y, por lo tanto, deben producirse en cantidades iguales mediante un proceso no dirigido, lo que conduce a una mezcla racémica . La síntesis enantioselectiva se puede lograr utilizando una característica quiral que favorece la formación de un enantiómero sobre otro a través de interacciones en el estado de transición . Este sesgo se conoce como inducción asimétrica y puede involucrar características quirales en el sustrato , reactivo , catalizador o ambiente y funciona haciendo que la energía de activación requerida para formar un enantiómero sea menor que la del enantiómero opuesto.

La enantioselectividad suele estar determinada por las velocidades relativas de un paso de enantiodiferenciación, el punto en el que un reactivo puede convertirse en uno de los dos productos enantioméricos. La constante de velocidad , k , para una reacción es función de la energía de activación de la reacción, a veces llamada barrera de energía , y depende de la temperatura. El uso de la energía libre de Gibbs de la barrera de energía, Δ G *, significa que las tasas relativas para los resultados estereoquímicos opuestos a una temperatura dada, T , es:

Esta dependencia de la temperatura significa que la diferencia de velocidad y, por lo tanto, la enantioselectividad, es mayor a temperaturas más bajas. Como resultado, incluso las pequeñas diferencias en la barrera de energía pueden producir un efecto notable.

ΔΔ G * (kcal) k 1/k 2 a 273 K k 1/k 2 a 298 K k 1/k 2 a 323 K)
1.0 6
.37 5
.46 4
.78
2.0 40
.6 29
.8 22
.9
3,0 259 162 109
4.0 1650 886 524
5,0 10500 4830 2510

Enfoques

Catálisis enantioselectiva

La catálisis enantioselectiva (conocida tradicionalmente como catálisis asimétrica) se realiza con catalizadores quirales , que son típicamente complejos de coordinación quirales . La catálisis es eficaz para una gama más amplia de transformaciones que cualquier otro método de síntesis enantioselectiva. Los catalizadores de metales quirales casi invariablemente se vuelven quirales usando ligandos quirales , sin embargo, es posible generar complejos quirales en metal compuestos enteramente por ligandos aquirales . La mayoría de los catalizadores enantioselectivos son eficaces a bajas relaciones sustrato / catalizador. Dadas sus altas eficiencias, a menudo son adecuados para síntesis a escala industrial, incluso con catalizadores caros. Un ejemplo versátil de síntesis enantioselectiva es la hidrogenación asimétrica , que se usa para reducir una amplia variedad de grupos funcionales .

Esquema de hidrogenación asimétrica de Noyori.png

El diseño de nuevos catalizadores está muy dominado por el desarrollo de nuevas clases de ligandos . Se ha descubierto que ciertos ligandos, a menudo denominados " ligandos privilegiados ", son eficaces en una amplia gama de reacciones; los ejemplos incluyen BINOL , Salen y BOX . En general, sin embargo, pocos catalizadores son eficaces en más de un tipo de reacción asimétrica. Por ejemplo, la hidrogenación asimétrica de Noyori con BINAP / Ru requiere una β-cetona, aunque otro catalizador, BINAP / diamina-Ru, amplía el alcance a α, β- alquenos y sustancias químicas aromáticas .

Auxiliares quirales

Un auxiliar quiral es un compuesto orgánico que se acopla al material de partida para formar un nuevo compuesto que luego puede sufrir reacciones enantioselectivas mediante inducción asimétrica intramolecular. Al final de la reacción se elimina el auxiliar, en condiciones que no provocarán la racemización del producto. Por lo general, luego se recupera para uso futuro.

Esquema general auxiliar.png

Los auxiliares quirales deben usarse en cantidades estequiométricas para que sean efectivos y requieren pasos sintéticos adicionales para agregar y eliminar el auxiliar. Sin embargo, en algunos casos, la única metodología estereoselectiva disponible se basa en auxiliares quirales y estas reacciones tienden a ser versátiles y muy bien estudiadas, lo que permite el acceso más eficiente en el tiempo a productos enantioméricamente puros. Además, los productos de reacciones dirigidas por auxiliares son diastereómeros , lo que permite su fácil separación mediante métodos como la cromatografía en columna o la cristalización.

Biocatálisis

La biocatálisis hace uso de compuestos biológicos, que van desde enzimas aisladas hasta células vivas, para realizar transformaciones químicas. Las ventajas de estos reactivos incluyen ees muy altos y especificidad de reactivo, así como condiciones de operación suaves y bajo impacto ambiental . Los biocatalizadores se utilizan con más frecuencia en la industria que en la investigación académica; por ejemplo en la producción de estatinas . Sin embargo, la alta especificidad del reactivo puede ser un problema, ya que a menudo requiere que se analice una amplia gama de biocatalizadores antes de encontrar un reactivo eficaz.

Organocatálisis enantioselectiva

La organocatálisis se refiere a una forma de catálisis , donde la velocidad de una reacción química aumenta por un compuesto orgánico que consiste en carbono , hidrógeno , azufre y otros elementos no metálicos. Cuando el organocatalizador es quiral , entonces se puede lograr la síntesis enantioselectiva; por ejemplo, una serie de reacciones de formación de enlaces carbono-carbono se vuelven enantioselectivas en presencia de prolina, siendo la reacción aldólica un buen ejemplo. La organocatálisis a menudo emplea compuestos naturales y aminas secundarias como catalizadores quirales; estos son económicos y respetuosos con el medio ambiente , ya que no intervienen metales.

Síntesis de la piscina quiral

La síntesis de grupos quirales es uno de los enfoques más simples y antiguos para la síntesis enantioselectiva. Un material de partida quiral fácilmente disponible se manipula a través de reacciones sucesivas, a menudo usando reactivos aquirales, para obtener la molécula diana deseada. Esto puede cumplir con los criterios para la síntesis enantioselectiva cuando se crea una nueva especie quiral, como en una reacción S N 2 .

Mecanismo de reacción SN2.png

La síntesis de agrupaciones quirales es especialmente atractiva para moléculas diana que tienen una quiralidad similar a un bloque de construcción de origen natural relativamente económico, como un azúcar o un aminoácido . Sin embargo, el número de posibles reacciones que puede sufrir la molécula es limitado y pueden ser necesarias rutas sintéticas tortuosas (por ejemplo, síntesis total de oseltamivir ). Este enfoque también requiere una cantidad estequiométrica del material de partida enantiopuro , que puede ser costoso si no se produce de forma natural.

Separación y análisis de enantiómeros

Los dos enantiómeros de una molécula poseen las mismas propiedades físicas (por ejemplo , punto de fusión , punto de ebullición , polaridad , etc.) y, por tanto, se comportan de forma idéntica entre sí. Como resultado, migrarán con un R f idéntico en la cromatografía de capa fina y tendrán tiempos de retención idénticos en HPLC y GC . Sus espectros de RMN e IR son idénticos.

Esto puede hacer que sea muy difícil determinar si un proceso ha producido un solo enantiómero (y fundamentalmente qué enantiómero es), además de dificultar la separación de enantiómeros de una reacción que no ha sido 100% enantioselectiva. Afortunadamente, los enantiómeros se comportan de manera diferente en presencia de otros materiales quirales y esto puede aprovecharse para permitir su separación y análisis.

Los enantiómeros no migran de forma idéntica en los medios cromatográficos quirales, como el cuarzo o los medios estándar que se han modificado quiralmente. Esto forma la base de la cromatografía en columna quiral , que se puede utilizar a pequeña escala para permitir el análisis mediante GC y HPLC , o a gran escala para separar materiales quiralmente impuros. Sin embargo, este proceso puede requerir una gran cantidad de material de relleno quiral, lo que puede resultar caro. Una alternativa común es usar un agente derivatizante quiral para convertir los enantiómeros en diastereómeros, de la misma manera que los auxiliares quirales. Estos tienen diferentes propiedades físicas y, por lo tanto, pueden separarse y analizarse utilizando métodos convencionales. En la espectroscopia de RMN de estereoisómeros se utilizan agentes derivatizantes quirales especiales conocidos como "agentes de resolución quiral" , que normalmente implican la coordinación con complejos de europio quirales como Eu (fod) 3 y Eu (hfc) 3 .

La separación y el análisis de los enantiómeros componentes de un fármaco racémico o sustancias farmacéuticas se denominan análisis quiral . o análisis enantioselectivo. La técnica empleada con más frecuencia para realizar análisis quirales involucra procedimientos de ciencia de separación, específicamente métodos cromatográficos quirales.

El exceso enantiomérico de una sustancia también se puede determinar usando ciertos métodos ópticos. El método más antiguo para hacer esto es usar un polarímetro para comparar el nivel de rotación óptica en el producto con un 'estándar' de composición conocida. También es posible realizar espectroscopía ultravioleta-visible de estereoisómeros aprovechando el efecto algodón .

Una de las maneras más exacta de determinar la quiralidad de compuesto es para determinar su configuración absoluta por cristalografía de rayos X . Sin embargo, este es un proceso que requiere mucha mano de obra y requiere que se cultive un monocristal adecuado .

Historia

Origen (1815-1905)

En 1815, el físico francés Jean-Baptiste Biot demostró que ciertas sustancias químicas podían rotar el plano de un haz de luz polarizada, una propiedad llamada actividad óptica . La naturaleza de esta propiedad siguió siendo un misterio hasta 1848, cuando Louis Pasteur propuso que tenía una base molecular originada en alguna forma de disimetría , y el término quiralidad fue acuñado por Lord Kelvin un año después. El origen de la quiralidad en sí fue finalmente descrito en 1874, cuando Jacobus Henricus van 't Hoff y Joseph Le Bel propusieron independientemente la geometría tetraédrica del carbono. Los modelos estructurales anteriores a este trabajo habían sido bidimensionales, y van 't Hoff y Le Bel teorizaron que la disposición de grupos alrededor de este tetraedro podría dictar la actividad óptica del compuesto resultante a través de lo que se conoció como Le Bel-van' t Regla de Hoff .

Descarboxilación de Marckwald brucina catalizada enantioselectiva de 2-etil-2-metil ácido malónico , resultando en un ligero exceso de la levógiro forma del producto de ácido 2-metilbutírico.

En 1894, Hermann Emil Fischer esbozó el concepto de inducción asimétrica ; en el que atribuyó correctamente la formación selectiva de D -glucosa por las plantas a la influencia de sustancias ópticamente activas dentro de la clorofila. Fischer también realizó con éxito lo que ahora se consideraría como el primer ejemplo de síntesis enantioselectiva, alargando enantioselectivamente azúcares a través de un proceso que eventualmente se convertiría en la síntesis de Kiliani-Fischer .

Brucina, un producto natural alcaloide relacionado con la estricnina , utilizado con éxito como organocatalizador por Marckwald en 1904.

La primera síntesis química enantioselectiva se atribuye con mayor frecuencia a Willy Marckwald , Universität zu Berlin , para una descarboxilación enantioselectiva catalizada por brucina del ácido 2-etil-2- metilmalónico reportada en 1904. Un ligero exceso de la forma levorotaria del producto del reacción, se produjo ácido 2-metilbutírico; como este producto también es un producto natural , por ejemplo, como cadena lateral de lovastatina formada por su dicetido sintasa (LovF) durante su biosíntesis, este resultado constituye la primera síntesis total registrada con enantioselectividad, así como otras primicias (como señala Koskinen, primero "ejemplo de catálisis asimétrica , selección enantiotópica y organocatálisis "). Esta observación es también de importancia histórica, ya que en ese momento la síntesis enantioselectiva solo podía entenderse en términos de vitalismo . En ese momento, muchos químicos prominentes como Jöns Jacob Berzelius argumentaron que los compuestos naturales y artificiales eran fundamentalmente diferentes y que la quiralidad era simplemente una manifestación de la 'fuerza vital' que solo podía existir en compuestos naturales. A diferencia de Fischer, Marckwald había realizado una reacción enantioselectiva sobre un material de partida no natural aquiral , aunque con un organocatalizador quiral (como ahora entendemos esta química).

Trabajo temprano (1905-1965)

El desarrollo de la síntesis enantioselectiva fue inicialmente lento, en gran parte debido a la limitada gama de técnicas disponibles para su separación y análisis. Los diastereómeros poseen diferentes propiedades físicas, lo que permite la separación por medios convencionales, sin embargo, en ese momento, los enantiómeros solo podían separarse mediante resolución espontánea (donde los enantiómeros se separan tras la cristalización) o resolución cinética (donde un enantiómero se destruye selectivamente). La única herramienta para analizar enantiómeros fue la actividad óptica usando un polarímetro , un método que no proporciona datos estructurales.

No fue sino hasta la década de 1950 cuando realmente comenzaron los grandes avances. Impulsado en parte por químicos como RB Woodward y Vladimir Prelog, pero también por el desarrollo de nuevas técnicas. El primero de ellos fue la cristalografía de rayos X , que se utilizó para determinar la configuración absoluta de un compuesto orgánico por Johannes Bijvoet en 1951. La cromatografía quiral fue introducida un año después por Dalgliesh, quien utilizó la cromatografía en papel para separar los aminoácidos quirales. Aunque Dalgliesh no fue el primero en observar tales separaciones, atribuyó correctamente la separación de enantiómeros a la retención diferencial por la celulosa quiral. Esto se amplió en 1960, cuando Klem y Reed informaron por primera vez sobre el uso de gel de sílice modificado quiralmente para la separación por HPLC quiral .

Los dos enantiómeros de la talidomida:
Izquierda: ( S ) -talidomida
Derecha: ( R ) -talidomida

Talidomida

Si bien se sabía que los diferentes enantiómeros de un fármaco podían tener diferentes actividades, y Arthur Robertson Cushny realizó un importante trabajo inicial , esto no se tuvo en cuenta en los primeros diseños y pruebas de fármacos. Sin embargo, tras el desastre de la talidomida , el desarrollo y la concesión de licencias de medicamentos cambiaron drásticamente.

Sintetizada por primera vez en 1953, la talidomida se prescribió ampliamente para las náuseas matutinas desde 1957 hasta 1962, pero pronto se descubrió que era muy teratogénica , y eventualmente causó defectos de nacimiento en más de 10,000 bebés. El desastre llevó a muchos países a introducir reglas más estrictas para la prueba y la concesión de licencias de medicamentos, como la Enmienda Kefauver-Harris (EE. UU.) Y la Directiva 65/65 / EEC1 (UE).

Las primeras investigaciones sobre el mecanismo teratogénico, utilizando ratones, sugirieron que un enantiómero de la talidomida era teratogénico mientras que el otro poseía toda la actividad terapéutica. Más tarde se demostró que esta teoría era incorrecta y ahora ha sido reemplazada por un cuerpo de investigación. Sin embargo, planteó la importancia de la quiralidad en el diseño de fármacos, lo que llevó a una mayor investigación sobre la síntesis enantioselectiva.

Edad moderna (desde 1965)

Las reglas de prioridad de Cahn-Ingold-Prelog (a menudo abreviadas como sistema CIP ) se publicaron por primera vez en 1966; permitiendo que los enantiómeros se describan con mayor facilidad y precisión. El mismo año vio la primera separación enantiomérica exitosa por cromatografía de gases, un desarrollo importante ya que la tecnología era de uso común en ese momento.

La síntesis enantioselectiva catalizada por metales fue pionera en William S. Knowles , Ryōji Noyori y K. Barry Sharpless ; por lo que recibirían el Premio Nobel de Química en 2001 . Knowles y Noyori comenzaron con el desarrollo de la hidrogenación asimétrica , que desarrollaron de forma independiente en 1968. Knowles reemplazó los ligandos de trifenilfosfina aquirales en el catalizador de Wilkinson por ligandos de fosfina quirales . Este catalizador experimental se empleó en una hidrogenación asimétrica con un moderado exceso enantiomérico del 15% . Knowles también fue el primero en aplicar la catálisis de metales enantioselectivos a la síntesis a escala industrial; mientras trabajaba para Monsanto Company , desarrolló un paso de hidrogenación enantioselectiva para la producción de L-DOPA , utilizando el ligando DIPAMP .

Hidrogenación-Knowles1968.png Síntesis asimétricaNoyori.png
Knowles: hidrogenación asimétrica (1968) Noyori: ciclopropanación enantioselectiva (1968)

Noyori ideó un complejo de cobre utilizando un ligando de base de Schiff quiral , que utilizó para la ciclopropanación metal-carbenoide del estireno . Al igual que los hallazgos de Knowles, los resultados de Noyori para el exceso enantiomérico de este ligando de primera generación fueron decepcionantemente bajos: 6%. Sin embargo, la investigación continua finalmente condujo al desarrollo de la reacción de hidrogenación asimétrica de Noyori .

La oxiaminación Sharpless

Sharpless complementa estas reacciones de reducción mediante el desarrollo de una gama de oxidaciones asimétricas ( Sharpless de epoxidación , Sharpless dihidroxilación asimétrica , Sharpless oxiaminación ) durante los años 1970 y 1980. Siendo la reacción de oxiaminación asimétrica, utilizando tetróxido de osmio , la más temprana.

Durante el mismo período, se desarrollaron métodos para permitir el análisis de compuestos quirales por RMN ; ya sea usando agentes derivatizantes quirales, como el ácido de Mosher , o reactivos de desplazamiento basados ​​en europio , de los cuales Eu (DPM) 3 fue el más antiguo.

Los auxiliares quirales fueron introducidos por EJ Corey en 1978 y ocuparon un lugar destacado en el trabajo de Dieter Enders . Casi al mismo tiempo se desarrolló la organocatálisis enantioselectiva, con un trabajo pionero que incluyó la reacción de Hajos-Parrish-Eder-Sauer-Wiechert . Las reacciones enantioselectivas catalizadas por enzimas se hicieron cada vez más comunes durante la década de 1980, particularmente en la industria, y sus aplicaciones incluyeron la hidrólisis asimétrica de ésteres con esterasa de hígado de cerdo . La tecnología emergente de la ingeniería genética ha permitido adaptar las enzimas a procesos específicos, lo que permite una mayor variedad de transformaciones selectivas. Por ejemplo, en la hidrogenación asimétrica de precursores de estatinas .

Ver también

Referencias