Bioquímica del arsénico - Arsenic biochemistry
La bioquímica del arsénico se refiere a los procesos bioquímicos que pueden utilizar arsénico o sus compuestos, como el arseniato . El arsénico es un elemento moderadamente abundante en la corteza terrestre , y aunque muchos compuestos de arsénico a menudo se consideran altamente tóxicos para la mayoría de la vida, una amplia variedad de compuestos organoarsénicos se producen biológicamente y varios compuestos orgánicos e inorgánicos de arsénico son metabolizados por numerosos organismos . Este patrón es general para otros elementos relacionados, incluido el selenio , que puede presentar efectos tanto beneficiosos como perjudiciales. La bioquímica del arsénico se ha vuelto de actualidad debido a que muchos compuestos de arsénico tóxicos se encuentran en algunos acuíferos , lo que podría afectar a muchos millones de personas a través de procesos bioquímicos.
Fuentes de arsénico
Compuestos organoarsénicos en la naturaleza
Se ha revisado la evidencia de que el arsénico puede ser un nutriente beneficioso en niveles mínimos por debajo del fondo al que están normalmente expuestos los organismos vivos. Algunos compuestos organoarsénicos que se encuentran en la naturaleza son la arsenobetaína y la arsenocolina, y ambos se encuentran en muchos organismos marinos. También se conocen algunos nucleósidos que contienen As (derivados del azúcar). Varios de estos compuestos organoarsénicos surgen mediante procesos de metilación . Por ejemplo, el moho Scopulariopsis brevicaulis produce cantidades significativas de trimetilarsina si hay arsénico inorgánico. El compuesto orgánico arsenobetaína se encuentra en algunos alimentos marinos como el pescado y las algas, y también en los hongos en concentraciones mayores. En ambientes limpios, la especie de hongo comestible Cyanoboletus pulverulentus hiperacumula el arsénico en concentraciones que alcanzan incluso los 1.300 mg / kg en peso seco; El ácido cacodílico es el principal compuesto de As. Se encontró una composición muy inusual de compuestos organoarsénicos en las trufas de venado ( Elaphomyces spp.). La ingesta media de una persona es de unos 10 a 50 µg / día. Los valores de alrededor de 1000 µg no son inusuales después del consumo de pescado o setas; sin embargo, es poco peligroso comer pescado ya que este compuesto de arsénico es casi no tóxico.
- Compuestos organoarsénicos representativos que se encuentran en la naturaleza.
Arsenobetaína , uno de los compuestos de arsénico más comunes en la naturaleza. También es común la arsenocolina, que tiene CH 2 OH en lugar de CO 2 H).
Trimetilarsina , producida por acción microbiana sobre pigmentos derivados del arseniato
Derivados de ribosa que contienen arsénico (R = varios grupos)
Una fuente tópica de arsénico son los pigmentos verdes que alguna vez fueron populares en los papeles pintados, por ejemplo, el verde París . Se ha atribuido a este compuesto una variedad de enfermedades, aunque se ha exagerado su toxicidad.
La trimetilarsina , una vez conocida como gas de Gosio, es un compuesto organoarsénico intensamente maloliente que se produce comúnmente por acción microbiana sobre sustratos de arsénico inorgánico.
Los compuestos de arsénico (V) se reducen fácilmente a arsénico (III) y podrían haber servido como aceptor de electrones en la Tierra primordial. Los lagos que contienen una cantidad sustancial de arsénico inorgánico disuelto albergan biota tolerante al arsénico .
Declaraciones incorrectas de vida basada en arsénico (sustitución de fósforo)
Aunque el fosfato y el arseniato son estructuralmente similares, no hay evidencia de que el arsénico reemplace al fósforo en el ADN o ARN . Un experimento de 2010 que involucró a la bacteria GFAJ-1 que hizo esta afirmación fue refutado en 2012.
Compuestos de arsénico antropogénico
Las fuentes antropogénicas (artificiales) de arsénico, al igual que las fuentes naturales, son principalmente óxidos de arsénico y los aniones asociados. Las fuentes de arsénico creadas por el hombre incluyen desechos del procesamiento de minerales y granjas de cerdos y aves de corral. Por ejemplo, muchos minerales, especialmente los minerales de sulfuro , están contaminados con arsénico, que se libera al tostar (quemar en el aire). En dicho procesamiento, el arseniuro se convierte en trióxido de arsénico , que es volátil a altas temperaturas y se libera a la atmósfera. Las granjas avícolas y porcinas hacen un uso intensivo del compuesto organoarsénico roxarsone como antibiótico en los piensos. Algunas maderas se tratan con arseniatos de cobre como conservante. Los mecanismos por los que estas fuentes afectan a los organismos vivos "aguas abajo" siguen siendo inciertos, pero probablemente sean diversos. Una vía comúnmente citada involucra la metilación .
El ácido monometilado, ácido metanearsónico (CH 3 AsO (OH) 2 ), es un precursor de los fungicidas (nombre comercial Neoasozin) en el cultivo de arroz y algodón. Los derivados del ácido fenilarsónico (C 6 H 5 AsO (OH) 2 ) se utilizan como aditivos alimentarios para el ganado, incluido el ácido 4-hidroxi-3-nitrobencenosarsónico (3-NHPAA o Roxarsone), el ácido ureidofenilarsónico y el ácido p -arsanílico . Estas aplicaciones son controvertidas ya que introducen formas solubles de arsénico en el medio ambiente.
Medicamentos a base de arsénico
A pesar de, o posiblemente debido a, su toxicidad conocida desde hace mucho tiempo, las pociones y medicamentos que contienen arsénico tienen una historia en la medicina y la charlatanería que continúa en el siglo XXI. Comenzando a principios del siglo XIX y continuando hasta el siglo XX , se vendió la solución de Fowler , una mezcla tóxica de arsenito de sodio . El compuesto organoarsénico Salvarsan fue el primer agente quimioterapéutico sintético , descubierto por Paul Ehrlich . Sin embargo, el tratamiento provocó muchos problemas que provocaron complicaciones de salud duraderas. Hacia 1943 finalmente fue reemplazada por la penicilina . El fármaco relacionado Melarsoprol todavía se usa contra la tripanosomiasis africana de estado tardío (enfermedad del sueño), a pesar de su alta toxicidad y efectos secundarios posiblemente fatales.
El trióxido de arsénico (As 2 O 3 ) inhibe el crecimiento celular e induce la apoptosis (muerte celular programada) en ciertos tipos de células cancerosas, que normalmente son inmortales y pueden multiplicarse sin límite. En combinación con el ácido retinoico totalmente trans , está aprobado por la FDA como tratamiento de primera línea para la leucemia promielocítica .
Metilación del arsénico
El arsénico inorgánico y sus compuestos, al entrar en la cadena alimentaria , se metabolizan (desintoxican) progresivamente mediante un proceso de metilación . La metilación se produce a través de reacciones de metilación oxidativas y reductoras alternas, es decir, reducción del arsénico pentavalente a trivalente seguido de la adición de un grupo metilo (CH 3 ).
En los mamíferos, la metilación ocurre en el hígado por metiltransferasas , los productos son el (CH 3 ) 2 AsOH ( ácido dimetilarsinoso ) y (CH 3 ) 2 As (O) OH ( ácido dimetilarsínico ), que tienen los estados de oxidación As (III) y As (V), respectivamente. Aunque no se ha dilucidado el mecanismo de metilación del arsénico en humanos, la fuente del metilo es la metionina , lo que sugiere un papel de la S-adenosil metionina . La exposición a dosis tóxicas comienza cuando se excede o inhibe la capacidad de metilación del hígado.
Hay dos formas principales de arsénico que pueden ingresar al cuerpo, arsénico (III) y arsénico (V). El arsénico (III) ingresa a las células a través de las acuaporinas 7 y 9, que es un tipo de acuagliceroporina. Los compuestos de arsénico (V) usan transportadores de fosfato para ingresar a las células. El arsénico (V) se puede convertir en arsénico (III) mediante la enzima purina nucleósido fosforilasa . Esto se clasifica como un paso de bioactivación, ya que aunque el arsénico (III) es más tóxico, se metila más fácilmente.
Hay dos rutas por las que se metilan los compuestos de arsénico inorgánico. La primera ruta utiliza Cyt19 arsénico metiltransferasa para metilar el arsénico (III) a un compuesto de arsénico mono-metilado (V). Este compuesto luego se convierte en un compuesto de arsénico (III) mono-metilado usando Glutatión S-Transferasa Omega-1 ( GSTO1 ). El compuesto de arsénico mono-metilado (V) puede luego ser metilado de nuevo por Cyt19 arsénico metiltransferasa, que forma un compuesto de dimetil arsénico (V), que puede convertirse en un compuesto de dimetil arsénico (III) por la glutatión S-transferasa Omega-1 ( GTSO1). La otra ruta usa glutatión (GSH) para conjugarse con arsénico (III) para formar un complejo de arsénico (GS) 3 . Este complejo puede formar un complejo GS de arsénico monometilado (III), utilizando arsénico metiltransferasa Cyt19, y este complejo GS monometilado está en equilibrio con el arsénico monometilado (III). Cyt19 arsénico metiltransferasa puede metilar el complejo una vez más, y esto forma un complejo GS de arsénico dimetilado, que está en equilibrio con un complejo de dimetil arsénico (III). Tanto los compuestos de arsénico mono-metilados como los di-metilados pueden excretarse fácilmente en la orina. Sin embargo, se demostró que el compuesto monometilado es más reactivo y más tóxico que los compuestos de arsénico inorgánico para los hepatocitos humanos (hígado), los queratinocitos de la piel y las células epiteliales bronquiales (pulmones).
Los estudios en animales de experimentación y humanos muestran que tanto el arsénico inorgánico como los metabolitos metilados atraviesan la placenta hasta el feto , sin embargo, existe evidencia de que la metilación aumenta durante el embarazo y que podría ser altamente protector para el organismo en desarrollo.
La metilación enzimática del arsénico es un proceso de desintoxicación; se puede metilar a metilarsenita, dimetilarsenita o trimetilarsenita, todas las cuales son trivalentes. La metilación es catalizada por la metiltransferasa de arsénico (AS3MT) en los mamíferos, que transfiere un grupo metilo en el cofactor S-adenometionina (SAM) al arsénico (III). Un ortólogo de AS3MT se encuentra en bacterias y se llama CmArsM. Esta enzima se probó en tres estados (libre de ligando, unido a arsénico (III) y unido a SAM). Los sitios de unión del arsénico (III) suelen utilizar grupos tiol de residuos de cisteína. La catálisis involucra tiolatos de Cys72, Cys174 y Cys224. En una reacción SN2, la carga positiva en el átomo de azufre SAM extrae el electrón de enlace del carbono del grupo metilo, que interactúa con el par solitario de arsénico para formar un enlace As-C, dejando SAH.
Excreción
En los seres humanos, la principal vía de excreción de la mayoría de los compuestos de arsénico es a través de la orina . La vida media biológica del arsénico inorgánico es de aproximadamente 4 días, pero es ligeramente más corta después de la exposición al arsenato que al arsenito. Los principales metabolitos que se excretan en la orina de los seres humanos expuestos al arsénico inorgánico son los ácidos arsénico mono y dimetilado , junto con algo de arsénico inorgánico no metabolizado.
La biotransformación del arsénico para su excreción se realiza principalmente a través de la vía del factor 2 relacionado con el factor eritroide 2 nuclear ( Nrf2 ). En condiciones normales, el Nrf2 se une a la proteína 1 asociada a ECH similar a Kelch ( Keap1 ) en su forma inactiva. Con la absorción de arsénico dentro de las células y las reacciones posteriores que dan como resultado la producción de especies reactivas de oxígeno (ROS), el Nrf2 se desliga y se activa. Keap1 tiene restos de tiol reactivos que se unen a ROS o especies de arsénico electrófilo como el arsénico monometilado (III) e induce la liberación de Nrf2 que luego viaja a través del citoplasma hasta el núcleo . El Nrf2 luego activa el elemento de respuesta antioxidante (ARE), así como el elemento de respuesta electrófilo (EpRE), los cuales contribuyen al aumento de las proteínas antioxidantes. De particular interés en estas proteínas antioxidantes es la hemo oxigenasa 1 ([HO-1]), NAD (P) H-quinona oxidorreductasa 1 (NQO1) y γ-glutamilcisteína sintasa (γGCS) que trabajan en conjunto para reducir las especies oxidativas tales como peróxido de hidrógeno para disminuir el estrés oxidativo sobre la célula. El aumento en γGCS provoca un aumento de la producción de triglutathionine arsenito (As (SG) 3 ) un aducto importante que ha sido tomado por cualquiera de las proteínas a múltiples fármacos asociada 1 o 2 ( MRP1 o MRP2 ), que elimina el arsénico fuera de la célula y en la bilis para excreción. Este aducto también puede volver a descomponerse en arsénico inorgánico.
De particular interés en la excreción de arsénico son los múltiples pasos de metilación que tienen lugar y que pueden aumentar la toxicidad del arsénico debido a que MMeAsIII es un potente inhibidor de la glutatión peroxidasa, glutatión reductasa, piruvato deshidrogenasa y tiorredoxina reductasa.
Toxicidad por arsénico
El arsénico es una causa de mortalidad en todo el mundo; Los problemas asociados incluyen enfermedades cardíacas, respiratorias, gastrointestinales, hepáticas, nerviosas y renales.
El arsénico interfiere con la longevidad celular mediante la inhibición alostérica de un complejo de enzima metabólica esencial piruvato deshidrogenasa (PDH), que cataliza la oxidación del piruvato a acetil-CoA por NAD + . Con la enzima inhibida, el sistema de energía de la célula se interrumpe dando como resultado un episodio de apoptosis celular . Bioquímicamente, el arsénico previene el uso de tiamina dando como resultado un cuadro clínico que se asemeja a la deficiencia de tiamina . El envenenamiento con arsénico puede elevar los niveles de lactato y provocar acidosis láctica .
La genotoxicidad implica la inhibición de la reparación del ADN y la metilación del ADN. El efecto cancerígeno del arsénico surge del estrés oxidativo inducido por el arsénico. La alta toxicidad del arsénico condujo naturalmente al desarrollo de una variedad de compuestos de arsénico como armas químicas , por ejemplo, el cloruro de dimetilarsénico. Algunos fueron empleados como agentes de guerra química , especialmente en la Primera Guerra Mundial . Esta amenaza llevó a muchos estudios sobre antídotos y a un mayor conocimiento de la interacción de los compuestos de arsénico con los organismos vivos. Un resultado fue el desarrollo de antídotos como el anti-Lewisita británico . Muchos de estos antídotos explotan la afinidad del As (III) por los ligandos de tiolato , que convierten los organoarsénicos altamente tóxicos en derivados menos tóxicos. Generalmente se asume que los arseniatos se unen a residuos de cisteína en proteínas.
Por el contrario, el óxido de arsénico es un fármaco quimioterapéutico aprobado y eficaz para el tratamiento de la leucemia promielocítica aguda (APL).
Toxicidad de los arsenicales pentavalentes
Debido a su estructura y propiedades similares, los metabolitos del arsénico pentavalente son capaces de reemplazar el grupo fosfato de muchas vías metabólicas. La sustitución de fosfato por arsenato se inicia cuando el arsenato reacciona con glucosa y gluconato in vitro. Esta reacción genera glucosa-6-arsenato y 6-arsenogluconato, que actúan como análogos de glucosa-6-fosfato y 6-fosfogluconato. A nivel de sustrato, durante la glucólisis , la glucosa-6-arseniato se une como sustrato a la glucosa-6-fosfato deshidrogenasa y también inhibe la hexoquinasa mediante retroalimentación negativa. A diferencia de la importancia del fosfato en la glucólisis, la presencia de arsenato restringe la generación de ATP al formar un producto anhídrido inestable, a través de la reacción con D-gliceraldehído-3-fosfato. El anhídrido 1-arsenato-3-fosfo-D-glicerato generado se hidroliza fácilmente debido a la mayor longitud de enlace del As-O en comparación con el PO. A nivel mitocondrial, el arsenato desacopla la síntesis de ATP al unirse a ADP en presencia de succinato , formando así un compuesto inestable que finalmente da como resultado una disminución de la ganancia neta de ATP. Los metabolitos del arsenito (III), por otro lado, tienen un efecto limitado sobre la producción de ATP en los glóbulos rojos.
Toxicidad de los arsenicales trivalentes
Las enzimas y los receptores que contienen grupos funcionales tiol o sulfhidrilo son atacados activamente por los metabolitos del arsenito (III). Estos compuestos que contienen azufre son normalmente glutatión y el aminoácido cisteína. Los derivados del arsenito generalmente tienen una mayor afinidad de unión en comparación con los metabolitos del arsenato. Estos enlaces restringen la actividad de ciertas vías metabólicas. Por ejemplo, la piruvato deshidrogenasa (PDH) se inhibe cuando el ácido monometilarsonous (MMA III ) se dirige al grupo tiol del cofactor del ácido lipoico. La PDH es un precursor de la acetil-CoA , por lo que la inhibición de la PDH finalmente limita la producción de ATP en la cadena de transporte de electrones , así como la producción de intermedios de gluconeogénesis .
Estrés oxidativo
El arsénico puede causar estrés oxidativo a través de la formación de especies reactivas de oxígeno (ROS) y especies reactivas de nitrógeno (RNS). Las especies reactivas de oxígeno son producidas por la enzima NADPH oxidasa , que transfiere electrones de NADPH al oxígeno, sintetizando un superóxido , que es un radical libre reactivo. Este superóxido puede reaccionar para formar peróxido de hidrógeno y una especie de oxígeno reactivo. La enzima NADPH oxidasa es capaz de generar más especies de oxígeno reactivas en presencia de arsénico, debido a que la subunidad p22phax, que es responsable de la transferencia de electrones, está regulada al alza por el arsénico. Las especies reactivas de oxígeno son capaces de estresar el retículo endoplásmico , lo que aumenta la cantidad de señales de respuesta de proteínas desplegadas. Esto conduce a inflamación, proliferación celular y, finalmente, a la muerte celular. Otro mecanismo en el que las especies reactivas del oxígeno provocan la muerte celular sería a través del reordenamiento del citoesqueleto , que afecta a las proteínas contráctiles.
Las especies reactivas de nitrógeno surgen una vez que las especies reactivas de oxígeno destruyen las mitocondrias . Esto conduce a la formación de especies de nitrógeno reactivo, que son responsables de dañar el ADN en el envenenamiento por arsénico. Se sabe que el daño mitocondrial causa la liberación de especies reactivas de nitrógeno, debido a la reacción entre superóxidos y óxido nítrico (NO). El óxido nítrico (NO) es parte de la regulación celular, incluido el metabolismo , el crecimiento, la división y la muerte celulares . El óxido nítrico (NO) reacciona con especies reactivas de oxígeno para formar peroxinitrito . En los casos de exposición crónica al arsénico, los niveles de óxido nítrico se reducen debido a las reacciones de superóxido. La enzima NO sintasa (NOS) usa L-arginina para formar óxido nítrico, pero esta enzima es inhibida por compuestos de arsénico monometilado (III).
Daño en el ADN
Se informa que el arsénico causa modificaciones en el ADN , como aneuploidía , formación de micronúcleos , anomalías cromosómicas , mutaciones por deleción , intercambio de cromátidas hermanas y entrecruzamiento del ADN con proteínas. Se ha demostrado que el arsénico no interactúa directamente con el ADN y se considera un mutágeno pobre , sino que ayuda a la mutagenicidad de otros carcinógenos . Por ejemplo, se ha observado un aumento sinérgico en la actividad mutagénica del arsénico con la luz ultravioleta en células humanas y de otros mamíferos después de exponer las células tratadas con rayos ultravioleta al arsénico. Una serie de observaciones experimentales sugiere que la genotoxicidad del arsénico está relacionada principalmente con la generación de especies reactivas de oxígeno (ROS) durante su biotransformación. La producción de ROS es capaz de generar aductos de ADN, roturas de cadenas de ADN, enlaces cruzados y aberraciones cromosómicas. El daño oxidativo es causado por la modificación de las nucleobases del ADN , en particular la 8-oxoguanina (8-OHdG) que conduce a mutaciones de G: C a T: A. El arsénico inorgánico también puede hacer que la hebra de ADN se rompa incluso en concentraciones bajas.
Inhibición de la reparación del ADN
La inhibición de los procesos de reparación del ADN se considera uno de los principales mecanismos de genotoxicidad del arsénico inorgánico. La reparación por escisión de nucleótidos (NER) y la reparación por escisión de bases (BER) son los procesos implicados en la reparación del daño de la base del ADN inducido por ROS después de la exposición al arsénico. En particular, el mecanismo NER es la vía principal para reparar distorsiones voluminosas en la doble hélice del ADN, mientras que el mecanismo BER está implicado principalmente en la reparación de roturas monocatenarias inducidas por ROS, pero el arsénico inorgánico también podría reprimir el mecanismo BER.
Mecanismos neurodegenerativos
El arsénico es muy perjudicial para el sistema inmunológico innato y adaptativo del cuerpo. Cuando la cantidad de proteínas desplegadas y mal plegadas en el estrés del retículo endoplásmico es excesiva, la respuesta de la proteína desplegada (UPR) se activa para aumentar la actividad de varios receptores que son responsables de la restauración de la homeostasis. La enzima 1 que requiere inositol (IRE1) y la proteína cinasa del retículo cinasa endoplásmica similar al ARN (PERK) son dos receptores que restringen la velocidad de traducción. Por otro lado, las proteínas desplegadas se corrigen mediante la producción de chaperonas , que son inducidas por el factor de transcripción activador 6 (ATF6). Si aumenta el número de proteínas erróneas, se activa un mecanismo adicional que desencadena la apoptosis . Evidentemente, se ha demostrado que el arsénico aumenta la actividad de estos sensores de proteínas.
Disfunción inmunológica
La exposición al arsénico en niños pequeños distorsiona la proporción de células T auxiliares ( CD4 ) a células T citotóxicas ( CD8 ), que son responsables de la inmunodepresión. Además, el arsénico también aumenta la cantidad de moléculas inflamatorias que se secretan a través de los macrófagos . La cantidad excesiva de granulocitos y monocitos conduce a un estado crónico de inflamación, que puede resultar en el desarrollo de cáncer .
Tratamiento de intoxicación por arsénico
Hay tres moléculas que sirven como agentes quelantes que se unen al arsénico. Estos tres son British Anti-Lewisite (BAL, Dimercaprol), succimer ( DMSA ) y Unithiol ( DMPS ).
Cuando estos agentes quelatan el arsénico inorgánico, se convierte en una forma orgánica de arsénico porque se une al agente quelante orgánico. Los átomos de azufre de los grupos tiol son el sitio de interacción con el arsénico. Esto se debe a que los grupos tiol son nucleofílicos, mientras que los átomos de arsénico son electrofílicos . Una vez unidas al agente quelante, las moléculas pueden excretarse y, por lo tanto, los átomos de arsénico inorgánico libres se eliminan del cuerpo.
Se pueden usar otros agentes quelantes, pero pueden causar más efectos secundarios que British Anti-Lewisite (BAL, Dimercaprol), succimer ( DMSA ) y ( DMPS ). DMPS y DMSA también tienen un índice terapéutico más alto que BAL.
Estos fármacos son eficaces para la intoxicación aguda por arsénico, que se refiere a los efectos instantáneos provocados por la intoxicación por arsénico. Por ejemplo, los dolores de cabeza, los vómitos o la sudoración son algunos de los ejemplos habituales de un efecto instantáneo. En comparación, los efectos tóxicos crónicos surgen más tarde e inesperadamente, como el daño a los órganos. Por lo general, es demasiado tarde para prevenirlos una vez que aparecen. Por lo tanto, se deben tomar medidas tan pronto como surjan efectos tóxicos agudos.
Ver también
- Compuestos de arsénico
- Extremófilo
- Geomicrobiología
- Tipos hipotéticos de bioquímica
- Química organoarsénica