Aromatic L -amino descarboxilasa del ácido -Aromatic L-amino acid decarboxylase

Aromatic L amino descarboxilasa del ácido (DOPA descarboxilasa)
Dímero de descarboxilasa DOPA 1JS3.png
Diagrama de cinta de un dímero de descarboxilasa DOPA .
Identificadores
CE no. 4.1.1.28
No CAS. 9042-64-2
Bases de datos
IntEnz Vista IntEnz
BRENDA Entrada BRENDA
FÁCIL NiceZyme vista
KEGG Entrada KEGG
MetaCyc camino metabólico
PRIAM perfil
Estructuras PDB RCSB PDB PDBe PDBsum
Gene Ontology AmiGO / QuickGO
Descarboxilasa DOPA ( L- amino ácido descarboxilasa aromática)
Identificadores
Símbolo DDC
Gen NCBI 1644
HGNC 2719
OMIM 107930
RefSeq NM_000790
UniProt P20711
Otros datos
Número CE 4.1.1.28
Lugar Chr. 7 p11

La L- aminoácido descarboxilasa aromática ( AADC o AAAD ), también conocida como DOPA descarboxilasa ( DDC ), triptófano descarboxilasa y 5-hidroxitriptófano descarboxilasa , es una enzima liasa ( EC 4.1.1.28 ).

Mecanismo

La enzima utiliza fosfato de piridoxal (PLP), la forma activa de la vitamina B 6 , como cofactor . El PLP es esencial para el mecanismo de descarboxilación en AADC. En la enzima activa, PLP se une a la lisina -303 de AADC como base de Schiff . Tras la unión del sustrato, Lys-303 es desplazado por la amina del sustrato . Esto posiciona el carboxilato del sustrato dentro del sitio activo de tal manera que se favorece la descarboxilación. La descarboxilación del sustrato produce un intermedio quinonoide, que posteriormente se protona para producir un aducto de base de Schiff de PLP y el producto descarboxilado. Luego, Lys-303 puede regenerar la base Schiff original, liberando el producto mientras retiene el PLP.

Al sondear esta descarboxilación catalizada por PLP, se ha descubierto que existe una diferencia en la concentración y la dependencia del pH entre sustratos. La DOPA se descarboxila de manera óptima a pH 5,7 y una concentración de PLP de 0,125 mM, mientras que se encontró que las condiciones para la descarboxilación óptima de 5-HTP eran pH 8,3 y PLP 0,3 mM.

Mecanismo de la descarboxilasa aromática de L-aminoácido

Estructura

La descarboxilasa aromática de L-aminoácido es activa como homodímero . Antes de la adición del cofactor de fosfato de piridoxal , la apoenzima existe en una conformación abierta. Tras la unión del cofactor, se produce una gran transformación estructural a medida que las subunidades se acercan y cierran el sitio activo. Este cambio conformacional da como resultado la holoenzyema cerrada activa.

En modelos murinos deficientes en PLP , se ha observado que los niveles de dopamina no se desvían significativamente de las muestras suplementadas con PLP; sin embargo, la concentración de serotonina en el modelo de cerebro deficiente fue significativa. Este efecto variable de la deficiencia de PLP indica posibles isoformas de AADC con especificidad de sustrato diferencial para DOPA y 5-HTP. Los estudios de diálisis también sugieren que la isoforma potencial responsable de la descarboxilación de DOPA tiene una mayor afinidad de unión por PLP que la de la 5-HTP descarboxilasa.

Regulación

La regulación de AADC, especialmente en lo que se refiere a la descarboxilación de L-DOPA, se ha estudiado ampliamente. AADC tiene varios sitios de reconocimiento de proteína quinasa A (PKA) y proteína quinasa G conservados , con los residuos S220, S336, S359, T320 y S429 como posibles aceptores de fosfato. Los estudios in vitro han confirmado que tanto la PKA como la PKG pueden fosforilar la AADC, lo que provoca un aumento significativo de la actividad. Además, se ha demostrado que los antagonistas del receptor de dopamina aumentan la actividad de AADC en modelos de roedores, mientras que la activación de algunos receptores de dopamina suprime la actividad de AADC. Dicha regulación mediada por receptores es bifásica, con una activación inicial a corto plazo seguida de una activación a largo plazo. Se cree que la activación a corto plazo se produce a través de la activación de la quinasa y la posterior fosforilación de AADC, mientras que la sensibilidad de la activación a largo plazo a los inhibidores de la traducción de proteínas sugiere la regulación de la transcripción del ARNm .

Reacciones

AADC cataliza varias reacciones de descarboxilación diferentes :

Sin embargo, algunas de estas reacciones no parecen tener mucho o ningún significado biológico. Por ejemplo, la histamina se biosintetiza estrictamente a través de la enzima histidina descarboxilasa en humanos y otros organismos.

Vía de biosíntesis de serotonina humana

Relevancia clínica

En la síntesis normal de neurotransmisores de dopamina y serotonina (5-HT), AADC no es el paso que limita la velocidad en ninguna de las reacciones. Sin embargo, AADC se convierte en el paso limitante de la síntesis de dopamina en pacientes tratados con L- DOPA (como en la enfermedad de Parkinson ) y en el paso limitante de la síntesis de serotonina en personas tratadas con 5-HTP (como en la depresión leve o distimia ). La carbidopa inhibe la AADC fuera de la barrera hematoencefálica para inhibir la conversión prematura de L -DOPA en dopamina en el tratamiento del Parkinson .

En los seres humanos, AADC es también la enzima que limita la velocidad en la formación de trazas de aminas . La deficiencia aromática de L-aminoácido descarboxilasa se asocia con varios síntomas como retraso grave del desarrollo, crisis oculógira y disfunción autonómica. El espectro molecular y clínico de la deficiencia de AAAC es heterogéneo. El primer caso de deficiencia de AADC se describió en hermanos gemelos en 1990. Los pacientes pueden tratarse con agonistas de la dopamina , inhibidores de la MAO y piridoxina ( vitamina B 6 ). El fenotipo clínico y la respuesta al tratamiento son variables y se desconoce el resultado funcional y a largo plazo. Para proporcionar una base para mejorar la comprensión de la epidemiología, la correlación genotipo-fenotipo y el resultado de estas enfermedades, su impacto en la calidad de vida de los pacientes, y para evaluar las estrategias diagnósticas y terapéuticas, el Grupo de Trabajo Internacional no comercial sobre Trastornos relacionados con neurotransmisores (iNTD).

Los estudios inmunohistoquímicos han revelado que AADC se expresa en varios tipos de células neuronales , como las neuronas serotoninérgicas y catecolaminérgicas . Las neuronas que expresan AADC pero que no se consideran neuronas de células monoaminérgicas clásicas se denominan células D. También se han encontrado células inmunorreactivas para AADC en el tronco del encéfalo humano . Estas células incluyen células pigmentadas con melanina que se designan típicamente como catecolaminérgicas y también pueden ser serotoninérgicas. Se informa de una localización significativa de células dopaminérgicas que también son inmunorreactivas para AADC en la sustancia negra , el área tegmental ventral y la formación reticular mesencefálica . A diferencia de informes anteriores sobre modelos animales, es poco probable que se observen células noaminérgicas (células D) en el cerebro humano.

Genética

El gen que codifica la enzima se denomina DDC y se encuentra en el cromosoma 7 en los seres humanos. Consta de 15 exones que codifican una proteína de 480 aminoácidos . Se han investigado polimorfismos de un solo nucleótido y otras variaciones genéticas en relación con los trastornos neuropsiquiátricos , por ejemplo, una deleción de un par de bases en 601 y una deleción de cuatro pares de bases en 722-725 en el exón 1 en relación con el trastorno bipolar y el autismo . No se encontró una correlación directa entre la variación genética y el autismo.

Más de 50 mutaciones de DDC se han correlacionado con la deficiencia de AADC. Esta condición es más prevalente en Asia, presumiblemente debido al efecto fundador.

Se han observado promotores y eventos de corte y empalme alternativos que conducen a diversas formas de la enzima AADC. El uso exclusivo de ciertos promotores conduce a la transcripción de solo el primer exón para producir una isoforma extraneuronal , y el corte y empalme del exón 3 conduce a un producto desprovisto de actividad enzimática. Los análisis a través de muestras porcinas han dilucidado dos isoformas de AADC, que resultan de la exclusión del exón 5 y los exones 5 y 6, que carecen de una parte del dominio descarboxilante.

Ver también

Referencias

enlaces externos