Leucemia promielocítica aguda - Acute promyelocytic leukemia

Leucemia promielocítica aguda
Celda maricón en AML-M3.jpg
Frotis de médula ósea de un paciente con leucemia promielocítica aguda, que muestra un promielocito anormal característico con múltiples bacilos de Auer
Especialidad Hematología y oncología

La leucemia promielocítica aguda ( APML , APL ) es un subtipo de leucemia mieloide aguda (AML), un cáncer de los glóbulos blancos . En APL, hay una acumulación anormal de granulocitos inmaduros llamados promielocitos . La enfermedad se caracteriza por una translocación cromosómica que implica el ácido retinoico receptor alfa ( RAR o RARA ) de genes y se distingue de otras formas de AML por su capacidad de respuesta a todo- trans ácido retinoico (ATRA; también conocido como tretinoína) terapia. La leucemia promielocítica aguda fue caracterizada por primera vez en 1957 por médicos franceses y noruegos como una enfermedad mortal hiperaguda, con una mediana de supervivencia de menos de una semana. Hoy, los pronósticos han mejorado drásticamente; Se estima que las tasas de supervivencia a 10 años son aproximadamente del 80-90% según un estudio.

Signos y síntomas

Los síntomas tienden a ser similares a los de la AML en general, siendo los siguientes síntomas posibles:

El sangrado fácil por niveles bajos de plaquetas puede incluir:

Patogénesis

La leucemia promielocítica aguda se caracteriza por una translocación cromosómica que involucra al gen del receptor alfa del ácido retinoico en el cromosoma 17 ( RARA ). En el 95% de los casos de APL, el gen del receptor alfa del ácido retinoico ( RARA ) en el cromosoma 17 está involucrado en una translocación recíproca con el gen de la leucemia promielocítica ( PML ) en el cromosoma 15 , una translocación denotada como t (15; 17) (q24 ; q21). El receptor RAR depende del ácido retinoico para la regulación de la transcripción.

Se han descrito otros ocho reordenamientos genéticos raros en APL que fusionan RARA con dedo de zinc de leucemia promielocítica ( PLZF también conocido como ZBTB16 ), nucleofosmina ( NPM1 ), matriz nuclear asociada ( NUMA1 ), transductor de señal y activador de la transcripción 5b ( STAT5B ), proteína quinasa Una subunidad reguladora 1α ( PRKAR1A ), factor que interactúa con PAPOLA y CPSF1 ( FIP1L1 ), correpresor BCL6 ( BCOR ) o pliegue de unión de oligonucleótidos / oligosacáridos que contiene genes 2A ( OBFC2A también conocido como NABP1 ). Algunos de estos reordenamientos son sensibles a ATRA o tienen una sensibilidad desconocida a ATRA porque son muy raros; Se sabe que STAT5B / RARA y PLZF / RARA son resistentes a ATRA.

La fusión de PML y RARA da como resultado la expresión de una proteína híbrida con funciones alteradas. Esta proteína de fusión se une con mayor afinidad a sitios en el ADN de la célula, bloqueando la transcripción y diferenciación de granulocitos. Lo hace mejorando la interacción de la molécula del correpresor nuclear (NCOR) y la histona desacetilasa (HDAC). Aunque se cree que la translocación cromosómica que involucra a RARA es el evento iniciador, se requieren mutaciones adicionales para el desarrollo de leucemia.

La fusión del gen RAR-α / PLZF produce un subtipo de APL que no responde a la terapia con tretinoína y menos responde a la quimioterapia estándar con antraciclinas, lo que conduce a peores resultados a largo plazo en este subconjunto de pacientes.

Diagnóstico

La leucemia promielocítica aguda se puede distinguir de otros tipos de AML basándose en el examen microscópico del frotis de sangre o en un aspirado o biopsia de médula ósea , así como en el hallazgo del reordenamiento característico. La presencia de promielocitos que contienen múltiples bacilos de Auer (denominados células maricones ) en el frotis de sangre periférica es muy sugestiva de leucemia promielocítica aguda. El diagnóstico definitivo requiere la prueba del gen de fusión PML / RARA . Esto puede realizarse mediante reacción en cadena de la polimerasa (PCR), hibridación in situ fluorescente (FISH) o citogenética convencional de sangre periférica o médula ósea. Esta mutación implica una translocación del brazo largo de los cromosomas 15 y 17. En raras ocasiones, puede ocurrir una translocación críptica que no puede detectarse mediante pruebas citogenéticas; en estas ocasiones la prueba de PCR es fundamental para confirmar el diagnóstico.

Tratamiento

Tratamiento inicial

Tretinoína
Mitozantrona
Metotrexato

APL es único entre las leucemias debido a su sensibilidad a todo- trans ácido retinoico (ATRA; tretinoína), la forma ácida de la vitamina A . El tratamiento con ATRA disocia el complejo NCOR-HDACL de RAR y permite la transcripción del ADN y la diferenciación de los promielocitos leucémicos inmaduros en granulocitos maduros dirigiéndose al factor de transcripción oncogénico y su acción aberrante . A diferencia de otras quimioterapias, ATRA no mata directamente las células malignas. ATRA induce la diferenciación terminal de los promielocitos leucémicos, después de lo cual estas células malignas diferenciadas experimentan apoptosis espontánea por sí mismas. ATRA solo es capaz de inducir la remisión, pero es de corta duración en ausencia de quimioterapia "tradicional" concurrente. A partir de 2013, el estándar de tratamiento para la quimioterapia concurrente se ha convertido en trióxido de arsénico , que combinado con ATRA se conoce como ATRA-ATO; antes de 2013, el tratamiento estándar era la quimioterapia basada en antraciclina (p. ej. , daunorrubicina , doxorrubicina , idarrubicina o mitoxantrona ). Ambas quimioterapias dan como resultado una remisión clínica en aproximadamente el 90% de los pacientes con trióxido de arsénico que tiene un perfil de efectos secundarios más favorable.

La terapia ATRA está asociada con el efecto secundario único del síndrome de diferenciación . Esto se asocia con el desarrollo de disnea , fiebre, aumento de peso, edema periférico y se trata con dexametasona . La etiología del síndrome del ácido retinoico se ha atribuido al síndrome de extravasación capilar por la liberación de citocinas de los promielocitos diferenciadores.

El anticuerpo monoclonal, gemtuzumab ozogamicina , se ha utilizado con éxito como tratamiento para la APL, aunque se ha retirado del mercado estadounidense debido a preocupaciones sobre la posible toxicidad del fármaco y actualmente no se comercializa en Australia, Canadá o el Reino Unido. Administrado junto con ATRA, produce una respuesta en alrededor del 84% de los pacientes con APL, que es comparable a la tasa observada en pacientes tratados con ATRA y terapia basada en antraciclinas. Produce menos cardiotoxicidad que los tratamientos basados ​​en antraciclinas y, por tanto, puede ser preferible en estos pacientes.

Terapia de mantenimiento

Después de que se indujo una remisión estable, el estándar de atención anteriormente era someterse a 2 años de quimioterapia de mantenimiento con metotrexato , mercaptopurina y ATRA. Una parte significativa de los pacientes recayó sin terapia de consolidación. En el estudio europeo de APL de 2000, la tasa de recaída a 2 años para aquellos que no recibieron quimioterapia de consolidación (ATRA no incluido) fue del 27% en comparación con el 11% en aquellos que recibieron terapia de consolidación (p <0,01). Del mismo modo, en el estudio APL de EE. UU. De 2000, las tasas de supervivencia en aquellos que recibieron mantenimiento con ATRA fue del 61% en comparación con solo el 36% sin mantenimiento con ATRA.

Sin embargo, una investigación reciente sobre la terapia de consolidación después de ATRA-ATO, que se convirtió en el tratamiento estándar en 2013, ha encontrado que la terapia de mantenimiento en pacientes de bajo riesgo después de esta terapia puede ser innecesaria, aunque esto es controvertido.

Enfermedad recidivante o refractaria

El trióxido de arsénico (As 2 O 3 ) se está evaluando actualmente para el tratamiento de la enfermedad recidivante o resistente al tratamiento. Se ha informado remisión con trióxido de arsénico. Los estudios han demostrado que el arsénico reorganiza los cuerpos nucleares y degrada la proteína de fusión mutante PML-RAR. El arsénico también aumenta la actividad de la caspasa que luego induce la apoptosis . Reduce la tasa de recaída para pacientes de alto riesgo. En Japón, un retinoide sintético, el tamibaroteno , está autorizado para su uso como tratamiento para la APL resistente a ATRA.

Agentes de investigación

Alguna evidencia apoya la posible utilidad terapéutica de los inhibidores de histona desacetilasa como el ácido valproico o vorinostat en el tratamiento de la APL. Según un estudio, un extracto de canela tiene efecto sobre el proceso apoptótico en las células de leucemia mieloide aguda HL-60.

Pronóstico

El pronóstico es generalmente bueno en relación con otras leucemias. Debido a la agudeza del inicio en comparación con otras leucemias, la muerte temprana es comparativamente más común. Si no se trata, tiene una supervivencia media de menos de un mes. Se ha transformado de una enfermedad muy mortal a una muy curable. La causa de la muerte prematura suele ser hemorragia grave, a menudo hemorragia intracraneal . La muerte temprana por hemorragia ocurre en 5 a 10% de los pacientes en países con acceso adecuado a la atención médica y en 20 a 30% de los pacientes en países menos desarrollados. Los factores de riesgo de muerte prematura por hemorragia incluyen diagnóstico tardío, inicio tardío del tratamiento y recuento alto de glóbulos blancos al ingreso. A pesar de los avances en el tratamiento, las tasas de muerte temprana se han mantenido relativamente constantes, como lo describieron varios grupos, incluidos Scott McClellan, Bruno Medeiros y Ash Alizadeh en la Universidad de Stanford .

Las tasas de recaída son extremadamente bajas. La mayoría de las muertes después de la remisión se deben a otras causas, como segundas neoplasias malignas, que en un estudio ocurrieron en el 8% de los pacientes. En este estudio, las segundas neoplasias malignas representaron el 41% de las muertes y las enfermedades cardíacas, el 29%. Las tasas de supervivencia fueron del 88% a los 6,3 años y del 82% a los 7,9 años.

En otro estudio, se estimó que la tasa de supervivencia a 10 años era aproximadamente del 77%.

Epidemiología

La leucemia promielocítica aguda representa 10 a 12% de los casos de AML. La mediana de edad es de aproximadamente 30 a 40 años, que es considerablemente más joven que los otros subtipos de AML (70 años). La incidencia es mayor entre las personas de origen latinoamericano o del sur de Europa. También puede ocurrir como una neoplasia maligna secundaria en aquellos que reciben tratamiento con inhibidores de la topoisomerasa II (como las antraciclinas y el etopósido ) debido a los efectos carcinogénicos de estos agentes, siendo los pacientes con cáncer de mama la mayoría de estos pacientes. Alrededor del 40% de los pacientes con APL también tienen una anomalía cromosómica, como la trisomía 8 o el isocromosoma 17, que no parecen afectar los resultados a largo plazo.

Referencias

enlaces externos

Clasificación
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