APOA5 - APOA5
La apolipoproteína AV es una proteína que en humanos está codificada por el gen APOA5 en el cromosoma 11 . Se expresa significativamente en el hígado. La proteína codificada por este gen es una apolipoproteína y un determinante importante de los niveles de triglicéridos en plasma, un factor de riesgo importante para la enfermedad de las arterias coronarias. Es un componente de varias fracciones de lipoproteínas que incluyen VLDL, HDL, quilomicrones. Se cree que la apoA-V afecta el metabolismo de las lipoproteínas al interactuar con los receptores de la familia de genes LDL-R. Considerando su asociación con los niveles de lipoproteínas , APOA5 está implicado en el síndrome metabólico . El gen APOA5 también contiene uno de los 27 SNP asociados con un mayor riesgo de enfermedad de las arterias coronarias .
Descubrimiento
El gen de la apolipoproteína A5 (APOA5, gen ID 116519, número de acceso OMIM - 606368) se encontró originalmente mediante la secuenciación comparativa del ADN de humanos y ratones como último miembro del grupo de genes de las apolipoproteínas APOA1 / APOC3 / APOA4 / APOA5, ubicadas en humanos cromosoma 11 en la posición 11q23. La creación de dos modelos de ratones (APOA5 transgénico y APOA5 knock-out) confirmó el importante papel de este gen en la determinación de triglicéridos en plasma. Los ratones transgénicos tenían niveles más bajos y los ratones knock-out más altos de triglicéridos en plasma, mientras que los niveles de colesterol en plasma permanecieron sin cambios en ambos modelos animales. Un grupo holandés describió simultáneamente un gen idéntico como apolipoproteína, que está asociado con la fase temprana de la regeneración hepática, pero no reconoció su importante papel en la determinación de los niveles plasmáticos de triglicéridos.
Estructura
Gene
El gen APOA5 reside en el cromosoma 11 en la banda 11q23 y contiene 4 exones y 3 intrones . Este gen utiliza sitios de poliadenilación alternativos y está ubicado próximo al grupo de genes de apolipoproteína en el cromosoma 11q23.
Proteína
Esta proteína pertenece a la familia de las apolipoproteínas A1 / A4 / E y contiene 2 dominios en espiral . En general, se predice que APOA5 tiene aproximadamente un 60% de contenido helicoidal. La proteína APOA5 madura abarca una longitud de 366 residuos de aminoácidos , de los cuales 23 aminoácidos codifican el péptido señal . Se calculó que la masa molecular del precursor era de 41 kDa , mientras que se calculó que la proteína APOA5 madura era de 39 kDa.
Distribución de tejidos
En humanos, APOA5 se expresa casi exclusivamente en el tejido hepático; también se han detectado algunas expresiones menores en el intestino delgado. No se sabe nada sobre la existencia de posibles variantes de corte y empalme alternativas de este gen. En comparación con otras apolipoproteínas, la concentración plasmática de APOA5 es muy baja (menos de 1 μg / ml). Esto sugiere que tiene más funciones catalíticas que estructurales, ya que hay menos de una molécula de APOA5 por cada partícula de lipoproteína. APOA5 se asocia predominantemente con lipoproteínas ricas en TG (quilomicrones y VLDL) y también se ha detectado en partículas HDL.
Función
APOA5 funciona principalmente para influir en los niveles plasmáticos de triglicéridos . El primer mecanismo sugerido supone que APOA5 funciona como un activador de la lipoproteína lipasa (que es una enzima clave en el catabolismo de los triglicéridos) y, a través de este proceso, mejora el metabolismo de las partículas ricas en TG. El segundo es el posible efecto de APOA5 sobre la secreción de partículas VLDL , ya que APOA5 reduce la producción hepática al inhibir la producción y el ensamblaje de partículas VLDL al unirse a membranas celulares y lípidos. Finalmente, la tercera posibilidad se relaciona con la aceleración de la captación hepática de los remanentes de lipoproteínas y se ha demostrado que APOA5 se une a diferentes miembros de la familia de receptores de lipoproteínas de baja densidad . Además de su efecto reductor de TG, APOA5 también juega un papel importante en la modulación de la maduración de las HDL y el metabolismo del colesterol. Los niveles elevados de APOA5 se asociaron con una distribución sesgada del colesterol de VLDL a partículas grandes de HDL. El ARNm de APOA5 se regula al alza durante la regeneración del hígado y esto sugiere que APOA5 cumple una función en la proliferación de hepatocitos. También se informó que APOA5 podría mejorar la secreción de insulina en las células beta y la midkine de la superficie celular podría estar involucrada en la endocitosis de APOA5 .
Variabilidad genética
Dentro del gen APOA5, se han descrito un par de SNP importantes con un efecto ampliamente confirmado sobre los niveles plasmáticos de TG, así como mutaciones raras. En los caucásicos, las variantes comunes se heredan principalmente en tres haplotipos, que se caracterizan por dos SNP, a saber, rs662799 (T-1131> C; en LD casi completo con A-3> G, donde el alelo menor se asocia con aproximadamente el 50% menor expresión génica) y rs3135506 (Ser19> Trp; C56> G; altera el péptido señal e influye en la secreción de APOA5 en el plasma). También hay otras tres variantes comunes (A-3> G, IVS + 476 G> A y T1259> C) que no son necesarias para la caracterización del haplotipo. Las frecuencias poblacionales de los alelos APOA5 comunes exhiben grandes diferencias interétnicas. Por ejemplo, hay alrededor del 15% de portadores del alelo rs66299 (C) entre los caucásicos, pero la frecuencia podría alcanzar incluso entre el 40% y el 50% entre los asiáticos. Por el contrario, el alelo Trp19 es muy raro en la población asiática (menos del 1% de los portadores) pero es común en los caucásicos (alrededor del 15% de los portadores). Viceversa, se ha detectado SNP importante (rs2075291, G553T, Gly185> Cys) con una frecuencia de población de aproximadamente el 5% entre los asiáticos, pero es extremadamente raro entre los caucásicos. Las publicaciones esporádicas se refieren a algunos otros polimorfismos comunes, por ejemplo, Val153> Met (rs3135507, G457A) y también sugieren asociaciones significativas dependientes del sexo con los lípidos plasmáticos. Se han descrito variantes raras dentro del gen APOA5 en un par de poblaciones diferentes. Entre las “mutaciones comunes / SNP raros”, una de las más caracterizadas a nivel poblacional es el intercambio Ala315> Val. Originalmente detectado en pacientes con niveles extremos de TG superiores a 10 mmo / L, también se encontró en aproximadamente el 0,7% de la población general (principalmente en individuos con valores normales de TG), lo que sugiere una baja penetrancia de esta variante. Se han descrito más de veinte variantes raras (mutaciones) dentro del gen APOA5 humano. Cubren un amplio espectro que incluye codones de terminación preliminares, cambios de aminoácidos, así como inserciones y deleciones. Estas mutaciones generalmente se asocian con hipertrigliceridemia, pero la penetración generalmente no es del 100%. Las mutaciones individuales se han encontrado principalmente en un solo pedigrí.
Pero no todos los SNP tienen un efecto perjudicial sobre los niveles de TG. Un informe reciente mostró que, en la población de Cerdeña , la mutación sin sentido Arg282Ser en el gen APOA5 se correlaciona con una disminución en los niveles de TG. Los autores creen que esta mutación puntual es una moduladora principal de los valores de TG en esta población.
Significación clínica
En los seres humanos, los triglicéridos plasmáticos, como los triacilgliceroles, se han debatido durante mucho tiempo como un factor de riesgo importante no solo para las enfermedades cardiovasculares, sino también para otras enfermedades importantes, como el cáncer, la enfermedad renal, el suicidio y la mortalidad por todas las causas. El gen APOA5 se encontró mediante la secuenciación comparativa de ~ 200 kpb de ADN humano y de ratón como último miembro del grupo de genes de apolipoproteínas ubicadas en el cromosoma 11 humano en 11q23. Dos modelos de ratón transgénico (APOA5 transgénico y APOA5 knockout) confirmaron el importante papel de este gen en los niveles plasmáticos de triglicéridos de triglicéridos plasmáticos. La obesidad y el síndrome metabólico están estrechamente relacionados con los niveles plasmáticos de triglicéridos y APOA5. Metanálisis recientes sugieren que el efecto sobre el desarrollo del síndrome metabólico es más profundo para rs662799 en la población asiática y para rs3135506 para los europeos. Además, el metanálisis que se centró en rs662799 y el riesgo de diabetes mellitus tipo 2 ha sugerido una asociación significativa en las poblaciones asiáticas, pero no en las europeas.
Como factor de riesgo
Aunque la concentración plasmática de APOA5 es muy baja, algunos estudios se han centrado en el análisis de la posible asociación de este parámetro bioquímico con la enfermedad cardiovascular (ECV). Esta relación sigue siendo controvertida, ya que se han encontrado niveles plasmáticos más altos de APOA5 en individuos con enfermedad cardiovascular en algunos estudios, pero no en todos.
Lípidos plasmáticos y enfermedad cardiovascular
El principal efecto del gen de la apolipoproteína A5 (y sus variantes) se encuentra en los niveles plasmáticos de triglicéridos. Los alelos menores (C1131 y Trp19) se asocian principalmente con la elevación de los niveles plasmáticos de triglicéridos. La información más extensa disponible se ha extraído de poblaciones caucásicas, particularmente en relación con el SNP rs662799. Aquí, un alelo menor se asocia con un aumento aproximado de 0,25 mmol / L de los niveles plasmáticos de TG. Un efecto similar se asocia con el alelo Trp19, aunque no ha sido confirmado por una gran cantidad de estudios. Estudios originales han descrito además que el efecto más fuerte de los polimorfismos APOA5 sobre los niveles plasmáticos de TG se observa entre los hispanos, y solo se detectan efectos menores entre los africanos. Entre los asiáticos, el efecto sobre los niveles plasmáticos de TG es similar al encontrado entre los caucásicos. En general, los estudios han sugerido diferencias interétnicas significativas y, en algunos casos, también asociaciones dependientes del sexo.
Publicaciones esporádicas también han mencionado un efecto débil pero no obstante significativo de las variantes de APOA5 sobre los niveles de colesterol HDL y colesterol no HDL en plasma.
Infarto de miocardio
Un gran metanálisis de 101 estudios confirmó un riesgo asociado con la presencia del alelo menor APOA5 -1131C y enfermedad coronaria. La razón de posibilidades fue 1,18 por cada alelo C. Hay muchos menos estudios sobre el segundo polimorfismo común APOA5, Ser19> Trp, aunque los estudios disponibles han detectado que su efecto sobre los triglicéridos plasmáticos es similar al C-1131> T. Sin embargo, el alelo menor Trp también se asocia con un mayor riesgo de ECV, y parece que especialmente los homocigotos y portadores de alelos menores (tanto -1131C como 19Trp) tienen un mayor riesgo de ECV.
Marcador clínico
Un estudio de puntuación de riesgo genético de múltiples locus basado en una combinación de 27 loci, incluido el gen APOA5, identificó individuos con mayor riesgo de eventos de enfermedad arterial coronaria tanto incidentes como recurrentes, así como un beneficio clínico mejorado de la terapia con estatinas. El estudio se basó en un estudio de cohorte comunitario (el estudio Malmo Diet and Cancer) y cuatro ensayos controlados aleatorios adicionales de cohortes de prevención primaria (JUPITER y ASCOT) y cohortes de prevención secundaria (CARE y PROVE IT-TIMI 22).
IMC, síndrome metabólico
La obesidad y el síndrome metabólico están estrechamente relacionados con los niveles plasmáticos de triglicéridos. Por lo tanto, el enfoque en una asociación entre APOA5 e IMC o síndrome metabólico es comprensible. Los estudios disponibles muestran que los alelos APOA5 menores podrían estar asociados con un mayor riesgo de obesidad o desarrollo de síndrome metabólico. Sin embargo, los estudios de todo el genoma no han podido demostrar que APOA5 sea un gen asociado con los valores de IMC y / o la obesidad, por lo que el efecto podría estar lejos de ser clínicamente significativo o al menos significativamente dependiente del contexto.
Asociaciones nutricionales, acti y farmacogenéticas
Varios estudios se han centrado en cambios de parámetros antropométricos (peso corporal, IMC, ICC,…) o bioquímicos (principalmente niveles de lípidos plasmáticos) como resultado de las interacciones entre variantes comunes de APOA5 y hábitos dietéticos (ingesta de ácidos grasos poliinsaturados, n-3 y ingesta de ácidos grasos n-6, ingesta total de grasas y energía total, ingesta de alcohol), dietética (disminuyendo la ingesta energética) y / o intervenciones de actividad física o tratamiento dislipidémico (con estatinas o fenofibrato). Debido a la alta heterogeneidad de las poblaciones examinadas, las diferencias en el protocolo y / o las intervenciones utilizadas, los estudios son difíciles de comparar directamente y extraer conclusiones definitivas. Sin embargo, con precaución, se podría concluir que los portadores de los alelos menores C-1131, Trp19 o T553 son en algunos casos menos propensos a los efectos positivos de las intervenciones ambientales y / o farmacológicas. Algunos artículos sugieren la importancia de las interacciones entre APOA5 y otros genes, especialmente con APOE común (OMIM acc. No. 107741) polimorfismo de tres alelos (E2, E3 y E4), en la modulación de lípidos plasmáticos. En estos casos, la interacción entre alelos menores de ambos genes parece ser de importancia. En la población general, APOE4 parece tener el potencial de disminuir el efecto de los alelos menores APOA5 rs662799 y rs3135506, especialmente en mujeres. Se ha sugerido que la interacción entre APOE y APOA5 Ser19˃Trp desempeña algún papel en el desarrollo de la hiperlipidemia tipo III. Otros estudios, en los que se ha descrito la interacción con APOA5, han incluido, por ejemplo, variantes dentro de FTO, lipoproteína lipasa, USF-1 y FEN-1. También se han centrado no solo en los lípidos plasmáticos, sino también en los valores de IMC o en la hipertensión.
Otros roles
Se han discutido algunas otras posibles funciones de las variantes de APOA5, pero generalmente estos informes comprenden solo uno o dos artículos, y los primeros artículos originales con hallazgos positivos generalmente no se confirman en las segundas publicaciones. Estos artículos se centran en el posible efecto de diferentes variantes de APOA5 sobre la altura materna, mayor longitud al nacer del feto, asociaciones putativas con niveles plasmáticos de proteína C reactiva, tamaño de partícula LDL y marcadores hemostáticos. A pesar de la concentración plasmática muy baja, las variantes dentro de la apolipoproteína A5 son potentes determinantes de los niveles plasmáticos de triglicéridos. Los alelos menores de tres SNP (rs662799, rs3135506, rs3135507) están asociados con un mayor riesgo de enfermedad cardiovascular.
Mapa de ruta interactivo
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Ver también
Notas
Referencias
enlaces externos
- Ubicación del genoma humano APOA5 y página de detalles del gen APOA5 en UCSC Genome Browser .
Otras lecturas
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